戴鵬飛 李穎 王玉倩 王潔 劉文婷 李云鵬

瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction，MGD）是一種由瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞和（或）瞼板腺分泌物的質(zhì)和量改變?yōu)椴±硖卣鞯募膊?，臨床上常表現(xiàn)為淚膜穩(wěn)定性改變、眼部刺激癥狀、眼表炎癥等一系列癥狀，是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的主要原因[1]。對于MGD相關(guān)干眼的治療，傳統(tǒng)方法包括眼瞼熱敷、按摩、瞼緣清潔以及局部或全身應(yīng)用人工淚液、抗炎藥物等[2]。這些治療方法雖可使部分患者癥狀得到一定程度的緩解，但效果難以維持。隨著人們對MGD相關(guān)干眼的深入研究，各種新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)將強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）照射臨近下瞼的面頰部皮膚，可減輕MGD相關(guān)干眼患者的癥狀，并提出用IPL治療MGD相關(guān)干眼的新思路[3-5]。以往針對IPL治療效果的評價(jià)大多采用眼表疾病指數(shù)問卷（Ocular Surface Disease Index，OSDI）、非侵入性淚膜破裂時(shí)間（Non-invasive tear break-up time，NITBUT）、非侵入性淚河高度（Noninvasive tear meniscus height，NITMH）、瞼板腺缺失率（Meibomian gland percentage，MGP）、瞼板腺分泌功能評分（Meibomian gland yielding secretion score，MGYSS）及單純瞼板腺拍照，對患者的治療評估具有一定價(jià)值，但卻不能具體評估瞼板腺堵塞在治療前后的形態(tài)學(xué)變化率與干眼癥狀緩解及干眼檢測指標(biāo)之間的相關(guān)性。對于治療效果評估，瞼板腺拍照單從形態(tài)學(xué)上判斷存在一定評估局限，因此，為了更準(zhǔn)確客觀地評估IPL治療MGD患者的臨床療效，從主觀傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向客觀量化評估，本研究應(yīng)用瞼板腺分析系統(tǒng)檢測治療前后瞼板腺形變系數(shù)及顯影值作為全新的評估參數(shù)，研究IPL技術(shù)在治療MGD干眼的有效性，并為開展MGD干眼臨床療效的評估提供了新的檢測方法。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②有眼部干澀感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一且TBUT≤5 s（或NIBUT≤10 s）或Schirmer Ⅰ（SⅠT）試驗(yàn)≤5 mm/5 min；③有上述主觀癥狀之一且5 s13分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有高血壓、糖尿病、風(fēng)濕免疫性疾病、嚴(yán)重皮膚疾病等系統(tǒng)性疾?。虎谘鄄垦装Y活動(dòng)期、眼附屬器及周圍組織感染、炎癥者；③6個(gè)月內(nèi)有眼部手術(shù)史（包括角膜原位切削術(shù)）或眼外傷史、存在眼部疾患或發(fā)育畸形；④治療開始前1個(gè)月內(nèi)有過曬黑或者美黑或皮膚過敏癥狀，使用過去角質(zhì)的化妝品；⑤預(yù)治療區(qū)域有皮膚癌或色素性損傷；⑥懷孕以及哺乳期；⑦長期口服激素類、抗精神病、抗組胺藥物等；⑧特殊工作環(huán)境人群，如高熱、干燥等。

選取2019年7─8月在西安市第四醫(yī)院干眼門診就診的MGD相關(guān)干眼患者40例（80眼）。

本研究所有患者已簽署患者知情同意書，操作過程遵循赫爾辛基宣言，并已通過西安市人民醫(yī)院（西安市第四醫(yī)院）倫理委員會(huì)審批（批號：20200020）。

1.2 治療過程及隨訪

IPL聯(lián)合瞼板腺按摩治療（每3周1次，共3次）：使用SOLARI強(qiáng)脈沖光治療儀，參數(shù)設(shè)置為脈沖波長590 nm，脈沖發(fā)射時(shí)間6 ms，脈沖延遲時(shí)間50 ms，能量按照患者耐受程度，在10～15 J/cm2范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，為患者配戴保護(hù)眼罩、涂抹耦合凝膠，選擇雙眼下瞼皮膚及顳側(cè)眼周皮膚作為治療范圍，每側(cè)操作5個(gè)點(diǎn)，去除皮膚耦合凝膠，在表面麻醉下使用瞼板腺按摩鑷分別對患者雙眼上下瞼板腺進(jìn)行按摩，上述治療均由同一醫(yī)師完成。治療后均告知患者停用原有藥物，使用玻璃酸鈉滴眼液，點(diǎn)雙眼，3次/日；并告知患者避免用眼疲勞。

1.3 眼表功能分析

本研究利用不同的評估系統(tǒng)在治療前（即第1次治療前當(dāng)日）及第1次治療后間隔3周（即第2次治療前當(dāng)日）、第2次治療后間隔3周（即第3次治療前當(dāng)日）、第3次治療后間隔4周時(shí)檢測各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.3.1 常規(guī)檢查 對所有患者均進(jìn)行病史詢問及標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查、眼表裂隙燈顯微鏡檢查、非接觸眼壓等常規(guī)檢查，以評估患者是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)及治療后的安全性。

1.3.2 癥狀評估 OSDI是評價(jià)干眼嚴(yán)重程度的可靠又有效的方法，側(cè)重評價(jià)干眼常見癥狀及其發(fā)生頻率，可輔助進(jìn)行干眼嚴(yán)重程度分級。評分標(biāo)準(zhǔn)：0～12分（無癥狀），13～22分（輕度癥狀），23～32分（中度癥狀），33～100分（重度癥狀）[7]。

1.3.3 淚膜破裂時(shí)間及淚河高度測量 應(yīng)用Keratograph M5型眼表綜合分析儀檢查NITBUT：采用第一次破裂時(shí)間用于研究，正常值≥10 s，臨界6～9 s，異常≤5 s；NITMH：儀器分析下瞼中央瞳孔區(qū)下方淚河高度，正常值≥0.2 mm。

1.3.4 瞼板腺形變系數(shù)及顯影值評估 基于Keratograph M5型眼表綜合分析儀開發(fā)的瞼板腺分析系統(tǒng)[8]，提供了更加全面的瞼板腺生物學(xué)參數(shù)。其根據(jù)腺體的形態(tài)，可以自動(dòng)計(jì)算任意一條腺體的長度、平均直徑、面積、形變系數(shù)、顯影值和腺體百分占比等6個(gè)生物參數(shù)，本研究選取了形變系數(shù)及顯影值作為檢測指標(biāo)。翻轉(zhuǎn)眼瞼后，眼表綜合分析儀可在紅外線下進(jìn)行瞼板腺照相，獲得瞼板腺紅外線圖像，利用瞼板腺分析系統(tǒng)評估瞼板腺形變系數(shù)及顯影值（見圖1）。

1.3.5 瞼板腺分泌功能評分（MGYSS）將瞼板腺評估器置于距瞼緣1～2 mm處輕壓，使瞼板腺瞼脂排出。評分標(biāo)準(zhǔn)：分泌物為液態(tài)清亮油脂為3分；黏稠型白色或淡黃色油脂為2分；濃縮的牙膏狀油脂為1分；無任何分泌物排出為0分。每次擠壓可評價(jià)5個(gè)連續(xù)的瞼板腺開口。依次評價(jià)下瞼的鼻側(cè)、中央及顳側(cè)，共評估15條腺體，據(jù)此得到MGYSS[9]，總分0～45分。

圖1.瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)眼表功能指標(biāo)變化A─D：治療前和3次治療后眼表疾病指數(shù)評分（A）、非侵入性淚膜破裂時(shí)間（B）、非侵入性淚河高度（C）和瞼板腺分泌功能評分（D）的變化。1，治療前；2，第一次治療后；3，第二次治療后；4，第三次治療后。a，與治療前比較，P<0.05；b，與第一次治療后比較，P<0.05；c，與第二次治療后比較，P<0.05Figure 1.The change in trends of ocular surface function parameters at different time points before and after treatment for dry eyes associated with MGD.A-D:Change of OSDI (A),NITBUT (B),NITMH (C) and MGYSS (D) between before treatment and after three treatments,respectively.1,before treatment;2,after the first treatment;3,after the second treatment;4,after the third treatment.a,compared with before treatment,P<0.05;b,compared with after the first treatment,P<0.05;c,compared with after the second treatment,P<0.05.MGD,meibomian gland dysfunction;OSDI,ocular surface disease index;NITBUT,non-invasive tear break-up time;NITMH,noninvasive tear meniscus height;MGYSS,meibomian gland yielding secretion score.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

系列病例研究。采用Graphpad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不同時(shí)間的比較采用重復(fù)測量的方差分析。采用Pearson線性相關(guān)分析變量間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究有3例患者因個(gè)人原因無法定期隨診而中途退出研究，故最終納入MGD相關(guān)干眼患者37例（74眼），年齡（43.9±12.4）歲，其中男12例，女25例。

2.2 治療效果評估

2.2.1 眼表功能評價(jià)指標(biāo) 利用Keratograph M5型眼表綜合分析儀評估治療前后各時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)檢查，結(jié)果顯示OSDI、NITBUT和MGYSS在3次治療后均較治療前有明顯改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=41.89、72.43、64.78，均P<0.001），而NITMH在治療后各時(shí)間點(diǎn)較治療前無明顯改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.72，P=0.54）。從指標(biāo)變化趨勢上看，OSDI、NITBUT、和MGYSS于第1次治療后開始好轉(zhuǎn)，于第3次后療效最佳（見表1、圖1）。

2.2.2 治療前后形變系數(shù)和顯影值變化 基于Keratograph M5型眼表綜合分析儀開發(fā)的瞼板腺分析系統(tǒng)評估MGD相關(guān)干眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)形變系數(shù)和顯影值變化結(jié)果，顯示瞼板腺形變系數(shù)在第1次和第2次治療后，與治療前無明顯差異（P>0.05），而在第3次治療后較治療前改善明顯，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）；而瞼板腺顯影值在3次治療后均較治療前有明顯改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），且瞼板腺顯影值于第1次治療后持續(xù)好轉(zhuǎn)，于第3次治療后療效最佳。而（見圖2─3，表2）。

2.3 MGD相關(guān)干眼治療前后形變系數(shù)和顯影值與眼表功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

表1.MGD相關(guān)干眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)眼表功能指標(biāo)比較Table 1.Comparasion of the parameters of ocular surface function at different time point before and after treatment on dry eyes associated with MGD

圖2.瞼板腺分析系統(tǒng)檢測其中1例MGD相關(guān)干眼患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞼板腺生物學(xué)參數(shù)A：治療前；B：第1次治療后；C：第2次治療后；D：第3次治療后Figure 2.The biological parameters of the meibomian gland for a single case of dry eyes associated with meibomian gland dysfunction (MGD)measured by the meibomian gland analysis system.A:Before treatment;B:After the first treatment;C:After the second treatment;D:After the third treatment.

圖3.MGD相關(guān)干眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)形變系數(shù)和顯影值的變化趨勢A─B：治療前和3次治療后形變系數(shù)（A）和顯影值（B）分別的變化。1，治療前；2，第1次治療后；3，第2次治療后；4，第3次治療后。a，與治療前比較，P<0.05；b，與第1次治療后比較，P<0.05；c，與第2次治療后比較，P<0.05；d，與第3次治療后比較，P<0.05Figure 3.The change in trends of the deformation coefficient and photographic value at different time points before and after treatment for dry eyes associated with meibomian gland dysfunction (MGD).A-B:Change of deformation coefficient (A) and NITBUT (B) between before treatment and after three treatments,respectively.1,before treatment;2,after the first treatment;3,after the second treatment;4,after the third treatment.a,compared with before treatment,P<0.05;b,compared with after the first treatment,P<0.05;c,compared with after the second treatment,P<0.05.

表2.MGD相關(guān)干眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)形變系數(shù)和顯影值比較Table 2.Comparasion of deformation coefficient and photographic value at different time point before and after treatment on dry eyes associated with meibomian gland dysfunction (MGD)

瞼板腺分析系統(tǒng)評價(jià)基于Keratograph M5型眼表綜合分析儀開發(fā)的瞼板腺分析系統(tǒng)評估的瞼板腺形變系數(shù)、顯影值與眼表功能指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果顯示瞼板腺形變系數(shù)與OSDI呈正相關(guān)（r=0.379，P=0.01），與NITBUT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.427，P=0.01），與NITMH（r=-0.132，P=0.538）和MGYSS無相關(guān)性（r=-0.121，P=0.457）；顯影值與OSDI呈負(fù)相關(guān)（r=-0.904，P<0.001），與NITBUT（r=0.947，P<0.001）和MGYSS呈正相關(guān)（r=0.467，P<0.001），與NITMH無相關(guān)性（r=0.245，P=0.249）。

2.4 安全性評價(jià)

本研究中未見不可逆的眼瞼皮膚損傷，未見眼前節(jié)炎性反應(yīng)、虹膜脫色素、眼表或眼底損傷、視力下降、高眼壓等并發(fā)癥。本研究中僅有1例不良事件，此例患者在初次治療后10 min時(shí)出現(xiàn)下瞼皮膚潮紅、輕度水腫，但無水泡、紅疹等其他表現(xiàn)，及時(shí)給予冷敷5 min后好轉(zhuǎn)，后期治療也未再出現(xiàn)上述癥狀。

3 討論

IPL設(shè)備是由閃光燈產(chǎn)生和發(fā)射的一種高強(qiáng)度、寬波長、連續(xù)性、非相干性的強(qiáng)復(fù)合光，其波長范圍從可見光的波長515 nm到紅外光波長1 200 nm[2]。IPL被廣泛應(yīng)用于皮膚科，治療皮膚血管性病變，如鮮紅斑痣、血管瘤、面部酒渣鼻、痤瘡等[10]。近年來，有研究者逐漸將IPL用于治療MGD 等眼科疾病，發(fā)現(xiàn)IPL可以改善MGD和干眼患者的癥狀和體征[4]。此后多項(xiàng)研究表明，IPL用于治療MGD和蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼療效確切，可顯著改善患者的主觀癥狀，提高淚膜穩(wěn)定性，改善瞼板腺的功能[4，5，11]；若同時(shí)聯(lián)合瞼板腺按摩，則起效更快[12]。IPL產(chǎn)生的熱效應(yīng)破壞非正常血管，從而使炎癥的主要來源被消除，炎癥介導(dǎo)因子無法到達(dá)腺體，而這些炎癥因子可能會(huì)引起瞼板腺功能障礙；另外IPL的能量被吸收后，間接加熱瞼板腺使瞼酯融化，打開阻塞的腺體口；降低瞼緣蠕形螨和細(xì)菌的載量[13]。正是因?yàn)榭赏ㄟ^多種機(jī)制共同作用于瞼板腺，IPL才會(huì)快速改善干眼的癥狀并且改善瞼板腺功能，而干眼的其他治療手段只能減輕一部分癥狀。

在既往研究中，對于瞼板腺形態(tài)學(xué)的觀察多是使用紅外光源的瞼板腺照相程序拍攝照片后進(jìn)行定性分析，這種判斷存在一定評估局限，因此，為了更準(zhǔn)確客觀評估IPL治療MGD患者臨床療效，從主觀傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向客觀量化評估，本研究使用了基于OCULUS Keratograph眼表綜合分析儀開發(fā)的瞼板腺分析系統(tǒng)，為本研究提供更加全面的瞼板腺生物學(xué)參數(shù)。其根據(jù)腺體的形態(tài)，可以自動(dòng)計(jì)算任意一條腺體的長度、平均直徑、面積、形變系數(shù)、顯影值和腺體百分占比等6個(gè)生物參數(shù)。本研究選取了形變系數(shù)及顯影值作為檢測指標(biāo)。

形變系數(shù)是腺體的形體參數(shù)，臨床上瞼板腺輕中度異?；颊?，瞼板腺普遍存在扭曲和變性，系統(tǒng)根據(jù)瞼板腺的病理性改變，基于弧弦比模型，建立了形變系數(shù)生物參數(shù)。腺體的扭曲和阻塞都會(huì)影響形變系數(shù)，越趨于正常的腺體，形變系數(shù)越小。腺體的變異程度量化分析（形變系數(shù)）可進(jìn)一步指導(dǎo)MGD嚴(yán)重程度分級，同時(shí)為進(jìn)行個(gè)體精準(zhǔn)化治療提供評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

從解剖結(jié)構(gòu)上看，瞼板腺由腺體導(dǎo)管和腺泡組成，大大小小的腺泡依附在腺體導(dǎo)管的周圍，腺泡不停地分泌一種油脂和蛋白的混合物，通過腺體導(dǎo)管不斷往外排出，最終到達(dá)眼瞼的開口處?；旌衔镫S著每一次的眨眼動(dòng)作，在淚液表面自由擴(kuò)散，涂抹在淚膜的表面，形成脂質(zhì)層。作為淚膜表面的活性劑，構(gòu)成一個(gè)淚膜屏障，使淚膜的蒸發(fā)減慢。當(dāng)脂質(zhì)層的穩(wěn)定性下降，淚膜蒸發(fā)加快，維持時(shí)間短，是導(dǎo)致蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥原因之一。在同一照明條件下，不同組織吸收光線的數(shù)值叫做光密度（Optical Density，OD）。利用攝像機(jī)采集光信號通過光電轉(zhuǎn)換原理，在圖像中以灰度值來表示，測量目標(biāo)吸收的光線越多，光密度數(shù)值越大。當(dāng)光線照射一個(gè)密度均勻的物質(zhì)時(shí)，被吸收光能量的多少與該物質(zhì)的含量呈正比，而與照射光的強(qiáng)度無關(guān)。因此，光密度可以用來衡量瞼板腺中脂質(zhì)的含量。瞼板腺分系統(tǒng)以光密度為模型，定義瞼板腺的顯影值，來表示腺體中的脂質(zhì)含量。通過對顯影值的比較，顯影值越高，脂質(zhì)含量越高；顯影值越低，脂質(zhì)含量越低。顯影值的高低可量化評估腺體中脂質(zhì)的含量，同時(shí)在一定程度上反映腺體分泌功能的正常與否?？梢詫Ω裳壑委熀笙袤w功能恢復(fù)進(jìn)行更好的量化評估，指導(dǎo)進(jìn)一步治療方案的選擇。

通過分析治療前后各項(xiàng)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)治療后各時(shí)間點(diǎn)的OSDI評分明顯下降，說明患者干眼癥狀在治療后得到有效改善；反映淚膜穩(wěn)定性的NITBUT時(shí)間延長，說明通過治療后淚膜穩(wěn)定性有所改善；反映瞼板腺分泌功能的MGYSS也顯著提高，說明治療有助于瞼板腺再通及增加分泌量；瞼板腺顯影值的逐步提高，說明瞼板腺的含脂量在增多，這是MGYSS提高的基礎(chǔ)（與MGYSS呈正相關(guān)）。從變化趨勢上看，以上指標(biāo)的提升是持續(xù)且具有累積性的，這也與我們之前的研究[14]一致。而瞼板腺形變系數(shù)僅在治療結(jié)束后才緩慢下降，說明瞼板腺分析系統(tǒng)可以觀測到IPL治療對于瞼板腺形態(tài)的影響，但其較功能的改善相對滯后。本研究同樣發(fā)現(xiàn)治療前后各時(shí)間點(diǎn)的NITMH未得到明顯改善，這說明IPL無法提高淚液分泌量，提示IPL對于淚液缺乏型干眼及黏蛋白缺乏型干眼可能無效果，這與文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]相吻合。

由于本研究的病例數(shù)及觀察隨訪時(shí)間有限，我們還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行長期的隨訪觀察。是否可以用瞼板腺形變系數(shù)及顯影值的變化規(guī)律進(jìn)一步制定治療周期，也是我們未來需要觀察和研究的方向。

本研究使用瞼板腺分析系統(tǒng)將MGD患者的臨床療效從主觀傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)評價(jià)轉(zhuǎn)向了客觀量化檢測，并證明了IPL技術(shù)治療聯(lián)合瞼板腺按摩在MGD干眼治療中的有效性、安全性。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明戴鵬飛：收集數(shù)據(jù)；資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。李穎：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論；對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；指導(dǎo)。王玉倩：采集資料及分析數(shù)據(jù)。王潔：參與收集數(shù)據(jù)。劉文婷：參與收集數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)分析。李云鵬：參與數(shù)據(jù)分析