曹芳 蘇曉慶 張文俊

真菌性角膜炎(fungal keratitis,FK)是一種致盲率很高的感染性角膜疾病[1]。臨床上真菌性角膜炎多因植物外傷所致，起病緩慢、但病情發(fā)展迅速，發(fā)病幾天內(nèi)即出現(xiàn)角膜潰瘍，若診療不及時(shí)，可出現(xiàn)角膜穿孔、甚至眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致眼球結(jié)構(gòu)破壞，喪失視功能。那他霉素是FDA批準(zhǔn)的唯一眼科藥物，但它不會(huì)改變角膜的通透性。相反，它阻止了麥角甾醇依賴的液泡融合以及膜融合與分裂[2]。但作為指南用藥，其局部給藥后滲透性差，生物利用度僅2%左右[3]，因此，不作為角膜深部重度感染的首選藥物。伏立康唑是一種安全的藥物，可口服、靜脈注射、結(jié)膜下或局部給藥，其滲透性好，副作用少[4]。本研究嘗試采用那他霉素眼液點(diǎn)眼聯(lián)合角膜內(nèi)注射伏立康唑治療FK，并評(píng)價(jià)其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年1月～2020年11月我院眼科收治患者24例(24眼)作為研究對(duì)象，其中男性9例(9眼)，女性15例(15眼)，年齡4～78(46.3±18.6)歲，病程2～21(7.8±5.4)d，所有患者均明確診斷為真菌性角膜炎，且入組前排除其他眼科疾病，排除瀕臨角膜穿孔病例。隨機(jī)分為觀察組(n=12)、治療組(n=12)，治療組男4例，女8例，平均年齡(42.1±3.5)歲；對(duì)照組男5例，女7例，平均年齡(40.2±2.8)歲，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 入院后對(duì)患眼表面麻醉，無菌操作下清除患眼角膜潰瘍表面壞死組織，并刮取部分壞死組織送檢行真菌培養(yǎng)，操作完畢后以0.9%氯化鈉沖洗結(jié)膜囊。對(duì)照組：患眼予以15 mL:0.75g那他霉素滴眼液(由愛爾康公司生產(chǎn))點(diǎn)眼，第1d每1h點(diǎn)眼1次；第2d每2h點(diǎn)眼1次，持續(xù)1w后，改為3h點(diǎn)眼1次，持續(xù)1w，出院后根據(jù)病情調(diào)整用藥，共3周。治療組：那他霉素眼液點(diǎn)眼(方案同對(duì)照組)基礎(chǔ)上聯(lián)合0.5mg/mL濃度的伏立康唑(voriconazole，VCZ)行患眼角膜基質(zhì)內(nèi)注射。若兩組治療后無明顯效果或治療期間病情加重則改為其他方式治療。

角膜基質(zhì)內(nèi)注射伏立康唑方法：采用伏立康唑粉針劑(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))，200mg/支，加入400ml林格氏液稀釋至0.5mg/mL(50μg/0.1mL)，1mL注射器抽取0.1mL備用。0.9%氯化鈉沖洗術(shù)眼結(jié)膜囊，清除角膜潰瘍表面壞死組織，將30G針頭尾部1cm處彎折約60°后接1mL注射器，針尖斜面向上，刺入角膜潰瘍?cè)罨|(zhì)內(nèi)，病灶淺、小者在其潰瘍中央部位單點(diǎn)注射，潰瘍病灶大且深則進(jìn)行周邊多點(diǎn)注射，注射后停滯10s后拔出針頭，防止藥液流出。

1.3觀察指標(biāo) 觀察并記錄患眼治療前、治療后1d、1w、2w及3w的視力、眼壓、角膜愈合及并發(fā)癥情況。

1.4療效判定 痊愈：角膜潰瘍愈合，角膜熒光染色(-)，前房積膿消失；有效：角膜潰瘍面積縮小>50%以上，前房積膿顯著減少；無效：潰瘍面積縮小<50%前房積膿無變化，角膜熒光染色呈(+)。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2治療前，治療組和對(duì)照組差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)：治療組視力大于0.5的10人，大于0.8的4人，對(duì)照組視力大于0.8的1人。見表2。

表2 兩組治療前后視力比較

2.3兩組不良反應(yīng)比較 治療組1例患者在注射伏立康唑術(shù)后第1天，眼壓27mmHg，予以派立噻眼液點(diǎn)眼2d后眼壓恢復(fù)正常；1例患者(潰瘍?cè)钶^大且深，多點(diǎn)注射)術(shù)后6h自覺術(shù)眼刺痛、流淚等癥狀明顯，止痛對(duì)癥處理后2h后緩解。對(duì)照組1例患者第1d頻繁點(diǎn)眼時(shí)自述患眼部磨、流淚、疼痛癥狀明顯，治療2天后癥狀減輕。

3 討論

FK大多是由曲霉菌和鐮刀菌導(dǎo)致的感染性疾病，該病多發(fā)生于秋季農(nóng)作物采收時(shí)節(jié)，其易感因素包括眼外傷、戴隱形眼鏡、已有的角膜表面疾病、潛在的全身性疾病(如糖尿病)以及長期使用免疫抑制劑和抗生素[5]。研究表明[6]在所有真菌性角膜炎中，81.9%是由外傷引起的。根據(jù)印度的發(fā)病率報(bào)告，約45%患者中央角膜潰瘍由真菌引起[7]。真菌能夠通過多種途徑進(jìn)入角膜基質(zhì)[8]。通常以角膜基質(zhì)炎癥為特征，如果治療不及時(shí)，可能導(dǎo)致角膜瘢痕，最終導(dǎo)致失明[9]。盡管真菌性角膜炎的診斷和治療有了新進(jìn)展，但仍有15%～27%的患者需要手術(shù)治療[10]。與細(xì)菌性和寄生蟲性角膜炎相比，真菌性角膜炎患者的手術(shù)治療數(shù)量顯著增加，表明真菌性角膜炎對(duì)藥物治療的反應(yīng)較差[11]。臨床上通常采用那他霉素、兩性霉B、伏立康唑等抗真菌藥物進(jìn)行治療，抗真菌藥物可通過血-眼屏障，抑制真菌細(xì)胞內(nèi)麥角固醇的合成，從而改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，影響真菌細(xì)胞的正常代謝，進(jìn)而抑制其滋生[6]。那他霉素是FDA批準(zhǔn)的唯一眼科藥物。雖然作為指南用藥，但局部給藥后滲透性差，生物利用度僅為2%左右[12]，因此，不作為深部重癥感染的首選藥物。研究表明[13]在真菌性角膜炎或眼內(nèi)炎的高危人群中，伏立康唑可作為預(yù)防藥物使用。伏立康唑具備良好的滲透性和水溶性，伏立康唑基質(zhì)內(nèi)注射可使藥物更好地滲透到病灶位置，直接殺死殘留的真菌，起效更快、療效更加顯著[14-15]。本研究結(jié)果證實(shí)角膜基質(zhì)內(nèi)注射伏立康唑聯(lián)合那他霉素眼液點(diǎn)眼治療FK安全可行，療效顯著，但本研究病例數(shù)較少，關(guān)于其對(duì)致病真菌的最佳注射濃度，仍有待進(jìn)一步研究。且角膜基質(zhì)內(nèi)注射伏立康唑手術(shù)操作簡但易學(xué)、治療費(fèi)用低廉，值得臨床推廣應(yīng)用。