蔡 迪 徐崢嶸 陳 軍

1 廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東省湛江市 524023； 2 廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院 深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

腎臟損害可以是因腎臟本身某種因素異常造成，也可以是由于糖尿病、原發(fā)性高血壓、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等疾病引起，指腎臟小動(dòng)脈病變(如硬化、痙攣、退化等)導(dǎo)致腎臟本身缺氧和缺血，甚至腎臟的實(shí)質(zhì)發(fā)生了纖維化，繼而使近端腎小管對(duì)正常濾過的蛋白重吸收發(fā)生異常，導(dǎo)致腎功能加劇減退，最終引起尿毒癥。倘若糖尿病和高血壓患者長期以來不采取干預(yù)措施，那么便容易使腎臟組織發(fā)生損害，盡管如此，腎臟損害的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)還是逐年遞增，不僅對(duì)人類健康造成不良的影響，而且還增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，由于腎臟本身代償能力相當(dāng)強(qiáng)，初期并沒有特別顯著的表現(xiàn)，而且早期的形態(tài)結(jié)構(gòu)未見異常改變以及血肌酐也通常在正常范圍內(nèi)，甚至腎小球?yàn)V過率(GFR)可能也不出現(xiàn)顯然下降。因此，尋找一個(gè)早期診斷腎臟損害的方法迫在眉睫。

目前，早期診斷腎臟損害主要是依靠血肌酐和尿微量白蛋白(UMA)，但是血肌酐的升高通常滯后于腎臟損害，且當(dāng)UMA大量出現(xiàn)時(shí)便提示腎臟損害已進(jìn)入無法逆轉(zhuǎn)階段，因此診斷十分艱辛。眾所周知，腎臟病理穿刺活檢是診斷早期腎臟損害的金標(biāo)準(zhǔn)，但其是一項(xiàng)侵入性操作，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，故難以作為一種常規(guī)的檢查手段。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[1-4]，胱抑素C(Cys-C)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(uACR)、血清miR-150、血清miR-21和腎動(dòng)脈阻力指數(shù)(RRI)等指標(biāo)可以用來預(yù)測(cè)早期腎臟損害，但這存在一定的局限性，如生化檢驗(yàn)抽血屬于有創(chuàng)檢查、血清miRNA提取的費(fèi)用高且時(shí)間較長、超聲技術(shù)在早期的診療正確性可能不高等。

近年來，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)(Ambulatory arterial stiffness index，AASI)作為一種檢測(cè)指標(biāo)，可以用來預(yù)測(cè)早期腎臟損害，整個(gè)操作過程與患者的無創(chuàng)性要求十分契合，該指標(biāo)不僅具有簡(jiǎn)便、易測(cè)、無創(chuàng)、低成本的優(yōu)點(diǎn)，并且其診斷價(jià)值也深受絕大多數(shù)患者的青睞，其優(yōu)勢(shì)可以說為腎臟損害早期診斷打開了大門。本文就近幾年來AASI在早期診斷腎臟損害方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 AASI的基本原理和定義

正常情況下，人體血管如彈性容器一般，在心射血周期內(nèi)可以使收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)維持在相對(duì)適當(dāng)?shù)姆秶?，然而?dāng)其發(fā)生硬化時(shí)，容器的彈性功能便會(huì)減弱，導(dǎo)致脈壓逐漸增大。如此所見，SBP和DBP之間存在一定的動(dòng)態(tài)關(guān)系，能夠用來反映動(dòng)脈的彈性，剛好24h動(dòng)態(tài)血壓可以提供整一天中SBP和DBP不同時(shí)間段的數(shù)據(jù)，于是Li等[5]根據(jù)這一基本原理，把監(jiān)測(cè)到的SBP和DBP全部數(shù)據(jù)輸入SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，以DBP為因變量，SBP作為自變量，求出DBP對(duì)SBP的回歸直線的斜率(β)，定義AASI=1-β，并主張把AASI用于反映動(dòng)脈血管硬化，同時(shí)也研究發(fā)現(xiàn)AASI與脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)呈正相關(guān)(r=0.51，P<0.01)?；谏鲜觯珹ASI是24h動(dòng)態(tài)血壓延伸出用于評(píng)估SBP與DBP動(dòng)態(tài)關(guān)系的指標(biāo)，目前暫無統(tǒng)一規(guī)定正常值，一般認(rèn)為AASI值越接近1，血管的彈性就越差，那么動(dòng)脈硬化便會(huì)越嚴(yán)重[5]。

2 AASI在早期腎臟損害診斷中的臨床意義

2.1 糖尿病腎臟損害的早期診斷 糖尿病腎臟損害是糖尿病對(duì)微血管損害較為嚴(yán)重且最多見的并發(fā)癥，目前患病率為30%～40%[6]，隨著糖尿病的患病率增加，糖尿病腎臟損害的發(fā)病率也跟著升高，糖尿病腎臟損害的病變可以累及全腎，早期是GFR增加、腎臟體積變大，繼而促進(jìn)腎小球毛細(xì)血管系膜基質(zhì)增寬和基膜增厚，若不控制其進(jìn)展，最終可導(dǎo)致腎小球硬化，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎單位閉鎖，是終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)的重要緣由[7]。因此，早期診斷糖尿病腎臟損害，早日干預(yù)其進(jìn)展，有非常重要的臨床意義。盡人皆知，腎動(dòng)脈硬化的初期臨床表現(xiàn)為GFR下降、腎血管阻力增加和微量白蛋白尿(MAU)。Ratto等[8]研究顯示，AASI與尿蛋白的滲透濃度呈正相關(guān)，與GFR呈負(fù)相關(guān)，若AASI提高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，那么MAU及GFR輕度下降的風(fēng)險(xiǎn)便會(huì)增加兩倍，并發(fā)現(xiàn)伴有MAU或GFR輕度下降的患者，其AASI較無上述合并癥者顯著升高?？梢姡珹ASI不僅是反映動(dòng)脈硬化的指標(biāo)，還是一個(gè)預(yù)測(cè)早期腎臟損害的良好指標(biāo)。隨著24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀的迅速發(fā)展及在臨床工作中的廣泛應(yīng)用，AASI已成為診斷和評(píng)估動(dòng)脈硬化的重要手段。近年來，多項(xiàng)研究顯示，1型和2型糖尿病人群均存在不同程度的動(dòng)脈硬化，而且國內(nèi)學(xué)者陳利佳等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎臟損害及非糖尿病腎臟損害患者同樣存在上述情況，糖尿病腎臟損害患者的AASI值顯著高于非糖尿病腎臟損害患者，且較正常人群的AASI值明顯上升[5]。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，在排除年齡等因素對(duì)血壓變異性的影響后，糖尿病腎臟損害患者AASI明顯大于非糖尿病腎臟損害患者，這可以間接反映糖尿病腎臟損害患者的動(dòng)脈硬化程度特別嚴(yán)重，警惕糖尿病腎臟損害患者可能較非糖尿病腎臟損害患者存在嚴(yán)重的不良預(yù)后。這也從側(cè)面反映了同一程度腎功能水平的糖尿病腎臟損害患者比非糖尿病腎臟損害患者預(yù)后更差，更加需要早期干預(yù)，更警示我們?cè)谌粘ＥR床工作中應(yīng)早期預(yù)測(cè)患者的動(dòng)脈硬化程度，及時(shí)預(yù)防動(dòng)脈硬化的進(jìn)一步發(fā)展，因?yàn)橹挥性缙诩皶r(shí)改善患者的動(dòng)脈彈性，才能更好地改善患者的預(yù)后。

另外，Lee等[10]研究顯示，AASI不僅是評(píng)估動(dòng)脈硬化的參數(shù)，而且還是血壓變異性的參數(shù)。國外有研究表明[11]，SBP的訪視變異性(VVV)是白蛋白尿進(jìn)展和2型糖尿病腎臟損害的新危險(xiǎn)因素。同時(shí)，Yeh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在具有完整腎功能的患者中，在確診糖尿病的前10年，不僅SBP的VVV與慢性腎臟病分期的變化明顯相關(guān)，而且DBP的VVV也與腎功能損害的發(fā)生顯著相關(guān)，SBP的VVV高于16.3mmHg(1mmHg=0.133kPa)或DBP的VVV高于7.6mmHg會(huì)顯著增加患腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，此外，與那些既有SBP和DBP的VVV低的患者相比，SBP和DBP高的VVV甚至?xí)鼓I功能損害的風(fēng)險(xiǎn)增加到2.773倍。Viazzi等[13]發(fā)現(xiàn)，收縮壓變異性升高與其他更傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物(如年齡、BMI、蛋白尿和高甘油三酯血癥)一起被證明是估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)隨時(shí)間下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這將SBP的VVV的不利影響延伸到糖尿病腎臟損害的早期階段，同時(shí)血壓的VVV也被證實(shí)是持續(xù)性高血壓以及慢性腎臟病發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。舒張壓與收縮壓變異性之比是AASI的主要組成部分，該研究還顯示DBP與SBP的VVV與腎功能損害的發(fā)生明顯相關(guān)，那么我們有理由相信AASI有助于預(yù)測(cè)早期糖尿病腎臟損害。

隨著生活方式的改變，糖尿病患者的人數(shù)越來越多，糖尿病腎臟損害患者群體也隨之增多，從上述得知，AASI對(duì)糖尿病腎臟損害具有預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，就糖尿病患者而言，聯(lián)合監(jiān)測(cè)其AASI和VVV，積極開展高危糖尿病人群的檢測(cè)，對(duì)篩選可能為早期腎臟損害的患者給予規(guī)范的管理和早期干預(yù)，如叮囑其適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、健康飲食、規(guī)律作息，定期檢測(cè)血糖、血壓、血脂等，并使三者指標(biāo)維持在正常水平內(nèi)，這樣不僅可以避免糖尿病腎臟損害的發(fā)生，而且能夠逆轉(zhuǎn)早期腎臟損害，延緩其進(jìn)一步發(fā)展為ESRD，對(duì)于預(yù)防糖尿病腎臟損害具有重要的意義。

2.2 高血壓腎臟損害的早期診斷 原發(fā)性高血壓可以引起人體內(nèi)多個(gè)靶器官(如心臟、腦組織、腎臟、眼等)損害，其中受累的腎臟最為多見，當(dāng)血壓過高，對(duì)腎動(dòng)脈血管內(nèi)皮組織長期沖擊，會(huì)促進(jìn)腎臟動(dòng)脈血管內(nèi)皮受損、自身血壓調(diào)節(jié)機(jī)制失代償，最終導(dǎo)致腎臟動(dòng)脈粥樣硬化性病變，而腎臟本身的動(dòng)脈粥樣硬化又會(huì)造成腎臟的組織供血不足，繼續(xù)引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常改變，這是高血壓腎臟損害的發(fā)病機(jī)制。除此之外，高血壓不僅可以促進(jìn)患者腎小管通透性異常地增加，而且還有可能引起血液中的血細(xì)胞和白蛋白從體內(nèi)滲漏出尿液中，加劇對(duì)腎臟的損害。經(jīng)過相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)[14]，高血壓腎臟損害的程度進(jìn)展相對(duì)比較緩慢，一般都是持續(xù)5～10年后發(fā)生，因此，早期診斷與治療對(duì)高血壓腎臟損害患者是十分的重要。PWV一直以來被認(rèn)為是評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其需要專業(yè)人士操作且測(cè)量設(shè)備昂貴，導(dǎo)致日常臨床工作中應(yīng)用受到限制[15]。AASI衍生于24h動(dòng)態(tài)血壓，與PWV存在相關(guān)性，其不僅用于評(píng)估動(dòng)脈硬化，而且可以用來預(yù)測(cè)早期腎臟損害。劉群威等[16]發(fā)現(xiàn)，AASI異常與高血壓群體早期腎臟損害獨(dú)立相關(guān)，且異常AASI合并高同型半胱氨酸血癥對(duì)早期診斷高血壓腎臟損害更顯著。Eriksen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AASI的基線每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，則GFR每年會(huì)下降0.14ml/min，AASI升高是年齡相關(guān)性GFR迅速降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)侯海霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡及AASI與eGFR呈正相關(guān)，表明AASI升高是高血壓群體早期腎臟損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從以上研究我們不難發(fā)現(xiàn)，盡管AASI的應(yīng)用在臨床工作中逐漸受到重視，但是AASI受到諸多生理性因素的影響[19]，性別、年齡、平均動(dòng)脈壓、身高等生理性因素與AASI有明顯的相關(guān)性：(1)女性較男性高15.2%；(2)年齡每增加10歲，AASI增加0.055個(gè)單位；(3)平均動(dòng)脈壓每增加10mmHg，AASI增加0.015個(gè)單位；(4)身高每增加10cm，AASI增加0.026個(gè)單位。另外，雖然AASI與GFR的相關(guān)性好，但AASI與尿蛋白的相關(guān)性尚未完全得到確認(rèn)，Skrzypczyk等[20]的一項(xiàng)相關(guān)研究顯示，雖然在臨床本質(zhì)上，蛋白尿被認(rèn)為是導(dǎo)致IgA腎病患兒DBP增加的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但未被國內(nèi)外學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)其與AASI的密切相關(guān)性，這種情況或許被認(rèn)為與慢性腎臟病患者蛋白尿產(chǎn)生的因素復(fù)雜存在一定的關(guān)系。因此，AASI是GFR加速下降的早期指標(biāo)，這可能與動(dòng)脈硬化有關(guān)，未來還需更多前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

從AASI的基本原理和定義不難看出，AASI不僅可以反映血壓的變異性、晝夜節(jié)律變化，還能反映動(dòng)脈硬化的程度，顯然是一項(xiàng)復(fù)合的指標(biāo)[21]。經(jīng)研究顯示，MAU是常見早期高血壓腎臟損害的表現(xiàn)形式，其多少與ESRD的發(fā)展有關(guān)。Redon等[22]研究發(fā)現(xiàn)，白天DBP可以肯定地預(yù)測(cè)MAU，而DBP的晝夜比值則可以反向預(yù)測(cè)MAU，而與年齡、性別和其他動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)無關(guān)。Mulè等[23]研究發(fā)現(xiàn)，短期血壓變異性指數(shù)與原發(fā)性高血壓群體的早期腎臟損害獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)Farrag等[24]也研究發(fā)現(xiàn)，在血壓受控且eGFR正常的高血壓群體中，短期血壓變異性指數(shù)與早期腎功能相關(guān)。從多項(xiàng)研究表明，AASI與血壓變異性相關(guān)，那么我們有依據(jù)支持AASI可以作為一種檢測(cè)指標(biāo)，有助于預(yù)測(cè)早期高血壓腎臟損害。

我國高血壓主要以鹽敏感較為常見，日常飲食的不良習(xí)慣促使高血壓群體日漸增多，這不僅給此類群體的健康帶來危害，而且高血壓腎臟損害人群也跟著遞增，因此積極開展高危高血壓人群檢測(cè)AASI，對(duì)篩選可能為高血壓早期腎臟損害的患者給予規(guī)范的管理和指導(dǎo)，如限鹽、低蛋白飲食、戒煙限酒，糾正肥胖、高血糖、高血脂、高尿酸等代謝異常，調(diào)整生活方式等綜合性干預(yù)，這不僅可以減少或避免發(fā)生高血壓腎臟損害，更是對(duì)判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療具有重要的臨床意義。

2.3 醫(yī)源性急性腎臟損傷(AKI)的早期診斷 醫(yī)源性急性腎臟損傷是由某些醫(yī)源性因素(如腎臟低灌注、藥物、手術(shù)、感染等)引起的急性腎臟損傷(AKI)，近年來隨著介入手段和影像學(xué)的不斷發(fā)展，碘對(duì)比劑的使用逐漸增多，對(duì)比劑腎病(CIN)作為一種比較特殊的術(shù)后AKI，已成為繼手術(shù)、感染后的醫(yī)源性AKI的第三大原因[25]。眾所周知，CIN是介入治療中使用碘對(duì)比劑后出現(xiàn)較嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，目前其發(fā)病的機(jī)制并非十分明確，但是有相關(guān)的研究表明，CIN的發(fā)病機(jī)制主要是碘對(duì)比劑作用導(dǎo)致腎血流動(dòng)力學(xué)的改變[26]。經(jīng)相關(guān)的研究表明[27]，AASI與RRI等腎損傷指標(biāo)密切相關(guān)，Xu等[4]在急性冠脈綜合征(ACS)患者急診PCI治療后CIN早期診斷做過探索，研究發(fā)現(xiàn)PCI治療后1h RRI>0.706為ACS患者的急診PCI治療后CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。此外，國外學(xué)者Ucar等[28]發(fā)現(xiàn)，CIN和動(dòng)脈粥樣硬化參數(shù)(如PWV和反射波增強(qiáng)指數(shù))之間存在相關(guān)性，結(jié)果表明PCI治療前較強(qiáng)的主動(dòng)脈僵硬度可預(yù)測(cè)穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者CIN的發(fā)展。結(jié)合以上研究成果，推測(cè)AASI同樣可以早期預(yù)測(cè)CIN，然而現(xiàn)有的研究中缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)來確定AASI在CIN中的診斷價(jià)值，還有待進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究來證實(shí)AASI在CIN的臨床意義。

就目前而言，預(yù)防CIN發(fā)生的方法寥寥無幾，水化仍然是國內(nèi)外公認(rèn)的降低CIN風(fēng)險(xiǎn)的最優(yōu)選。倘若患者存在心功能不全、高血壓等，水化則可能會(huì)導(dǎo)致其基礎(chǔ)疾病進(jìn)一步的惡化，故尋找一個(gè)敏感、無創(chuàng)的手段勢(shì)在必行。雖然從上述可知，RRI可以早期預(yù)測(cè)CIN，但其缺點(diǎn)是沒有大樣本的前瞻性研究數(shù)據(jù)支持，早期診療準(zhǔn)確性有待探究。AASI與RRI相關(guān)，同時(shí)AASI又可以預(yù)測(cè)早期糖尿病腎臟損害、早期高血壓腎臟損害，那么我們相信其同樣可以早期預(yù)測(cè)CIN。倘若此推論正確，那么對(duì)于可能早期發(fā)生CIN的患者而言，無疑是一個(gè)福音。AASI檢測(cè)無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、低廉，大多數(shù)患者愿意接受，若大樣本的數(shù)據(jù)支持AASI早期診斷CIN，那么我們就能夠早期干預(yù)其進(jìn)展，從而改善其預(yù)后。此外，在臨床工作中，我們也要提高介入技能水平，在操作過程中減少不必要的碘對(duì)比劑使用，以降低CIN的發(fā)病率，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

3 結(jié)論與展望

AASI作為一種重要的檢測(cè)指標(biāo)，由24h動(dòng)態(tài)血壓延伸出來，用于反映動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重程度，隨著臨床工作中的廣泛應(yīng)用和研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)其不僅能夠用來預(yù)測(cè)早期糖尿病腎臟損害和早期高血壓腎臟損害，在近些年的研究中推測(cè)其還可以早期預(yù)測(cè)醫(yī)源性AKI(如CIN)，此外，相對(duì)于其他預(yù)測(cè)早期腎臟損害的指標(biāo)而言，其具有簡(jiǎn)便、易測(cè)、無創(chuàng)、低成本的優(yōu)點(diǎn)。AASI為早期診斷腎臟損害開辟了新路徑，憧憬未來會(huì)有更大量的臨床研究數(shù)據(jù)來確定其在早期診斷腎臟損害的臨床意義。