水苗苗，王川予，高侃，葛月月，陳嵐，蔡建平，戴維德*

1.北京醫(yī)院超聲科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京醫(yī)院病理科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；3.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學(xué)中心 國家衛(wèi)生健康委北京老年醫(yī)學(xué)研究所 國家衛(wèi)生健康委北京老年醫(yī)學(xué)重點實驗室 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；*通信作者 戴維德 Dai.weide＠126.com

隨著超聲儀器分辨率的提升以及人群健康體檢意識的加強，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率逐年上升。對于甲狀腺結(jié)節(jié)，首要任務(wù)是鑒別良惡性[1]。超聲判定或經(jīng)病理活檢證實為良性的甲狀腺結(jié)節(jié)，如結(jié)節(jié)＞2 cm或患者有相關(guān)癥狀可行治療干預(yù)，治療方法包括手術(shù)、微創(chuàng)治療等。傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大、需住院治療，在全麻下進行手術(shù)，且術(shù)后頸部瘢痕影響美觀[2]。微創(chuàng)治療包括聚桂醇硬化治療及微波消融治療，有效、簡便、安全，近年已在臨床上廣泛應(yīng)用[3]。然而，目前關(guān)于聚桂醇硬化治療及微波消融治療對甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)的療效對比研究較少。本研究擬分析兩種治療方法對甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)的療效差異及影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，連續(xù)性納入北京醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科2019年1月—2021年1月收治的經(jīng)病理證實的良性甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)114例共120個結(jié)節(jié)，按照隨機數(shù)字表法分為硬化治療組54例共60個結(jié)節(jié)和微波消融組60例共60個結(jié)節(jié)。納入標準同時滿足（1）～（4），并滿足（5）中的1項[4]：（1）超聲提示結(jié)節(jié)最大徑＞2 cm或位于峽部、突出皮膚表面的囊實性結(jié)節(jié)（50%＜囊性成分＜99%）；（2）細針穿刺活檢細胞學(xué)病理FNA-Bethesda報告系統(tǒng)報告為Ⅱ類的良性結(jié)節(jié)[5]；（3）甲狀腺結(jié)節(jié)既往未接受手術(shù)、熱消融（微波、射頻、激光等）或囊內(nèi)藥物注射治療；（4）實驗室檢查提示甲狀腺功能正常；（5）①患者存在與結(jié)節(jié)明顯相關(guān)的自覺癥狀（如異物感、頸部不適或疼痛等），但拒絕手術(shù)治療；②結(jié)節(jié)影響美觀，造成心理負擔，患者主動要求微創(chuàng)治療。排除標準：（1）巨大胸骨后甲狀腺腫或大部分甲狀腺結(jié)節(jié)位于胸骨后方；（2）嚴重凝血功能障礙；（3）嚴重心肺功能不全；（4）病歷資料不完整、中途失訪患者。本研究獲得北京醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2021BJYYEC-072-02），患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器及藥物 選用Canon Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀（具備超聲造影條件），消融治療采用億高（京）ECO-100型微波消融治療儀，ECO-100A13型冷循環(huán)消融針。微波頻率2 450 MHz，功率20～30 W。硬化劑采用聚桂醇注射液（陜西天宇公司，100 mg/10 ml，國藥準字H20080445）。造影劑使用SonoVue，造影微泡為磷脂包裹的六氟化硫（SF6）。

1.2.2 方法 所有患者治療前完成以下檢查，①實驗室檢查：血常規(guī)、凝血相、感染三項（丙肝抗體、艾滋病抗體和梅毒抗體）及甲狀腺功能；②超聲引導(dǎo)下細針穿刺細胞學(xué)檢查，取得病理結(jié)果；③對病灶行多角度、多切面超聲檢查，詳細評估結(jié)節(jié)體積、結(jié)節(jié)內(nèi)及周邊血流情況、囊性成分占比、明確病灶的部位及與重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系。

聚桂醇硬化治療組：患者取仰臥位、保持頸部后屈過伸體位，常規(guī)消毒、鋪巾，局麻，超聲引導(dǎo)下進18G穿刺針至囊性暗區(qū)中心，抽取囊液，如囊液黏稠不易抽出，用0.9%氯化鈉注射液進行多次置換（具體置換次數(shù)根據(jù)結(jié)節(jié)體積計算）后注入約1/5～1/3的聚桂醇注射液留置。

微波消融組：微波消融治療前均行超聲造影，使用前造影劑干粉內(nèi)注入生理鹽水5 ml，振蕩混勻后抽取混懸液（2.4±0.2）ml，經(jīng)肘靜脈快速推注，然后注射5 ml生理鹽水，觀察結(jié)節(jié)灌注情況?；颊哳i部常規(guī)消毒、鋪巾，根據(jù)病灶部位，超聲引導(dǎo)下以2%利多卡因注射液與0.9%氯化鈉注射液等量混合制成1∶1混合液，在甲狀腺前包膜與頸前肌群間隙充分進行局部浸潤麻醉。將18G穿刺針置入結(jié)節(jié)內(nèi)囊性部分，盡可能抽出囊液，如囊液黏稠不易抽出，可用0.9%氯化鈉注射液進行多次置換。根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)與周圍血管、氣管和喉返神經(jīng)的相對位置，必要時注射適量0.9%氯化鈉注射液在局部間隙形成液體隔離帶，防止或減少操作過程中對正常組織的熱灼傷。隨后破皮，將微波消融針按預(yù)先設(shè)計的穿刺路徑插入甲狀腺結(jié)節(jié)，采用連續(xù)移動法消融，功率20～30 W，消融順序由深至淺、由下極到上極，逐層進行，直到消融范圍全部覆蓋整個結(jié)節(jié)后停止治療。即刻行超聲造影判斷消融灶毀損范圍，若發(fā)現(xiàn)有增強區(qū)域，表示有殘存病灶，追加消融后結(jié)束治療。

1.2.3 療效評價 治療后第1、3、6個月進行超聲隨訪，觀察消融灶大小，根據(jù)公式（1）、（2）計算體積及消融灶體積縮小率（volume reduction rate，VRR）。根據(jù)治療后3 個月VRR 將硬化組分為治療有效組（VRR≥50%）及無效組（VRR＜50%），比較有效組與無效組血流、囊壁厚度、囊液性狀、病理類型的差異。將病理提示僅可見紅細胞或吞噬含鐵血黃素的組織細胞的結(jié)節(jié)定義為單純出血性結(jié)節(jié)；病理提示除紅細胞、吞噬細胞外，還有濾泡上皮細胞、膠質(zhì)、鈣化等其他成分存在的結(jié)節(jié)定義為非單純出血性結(jié)節(jié)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；不同隨訪時間結(jié)節(jié)體積及VRR比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有 統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前臨床資料 兩組患者性別、年齡、治療前結(jié)節(jié)體積、結(jié)節(jié)周邊及內(nèi)部血流情況、結(jié)節(jié)囊性成分占比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。硬化組治療前體積為2.79～28.12 ml，平均10.90（5.19，22.50）ml；微波消融組結(jié)節(jié)治療前體積為8.82～17.35 ml，平均8.26（3.41，17.88）ml，見表1。

表1 硬化治療組與微波消融治療組甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)患者基線資料比較

2.2 治療后結(jié)節(jié)體積及結(jié)節(jié)VRR

2.2.1 兩組治療后結(jié)節(jié)體積比較 各組結(jié)節(jié)體積隨時間變化的趨勢采用重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)不同隨訪時間結(jié)節(jié)體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），不同治療組體積變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024），隨著隨訪時間延長，兩組甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)體積均呈縮小趨勢（圖1、2及表2）。兩組治療后1、3、6個月結(jié)節(jié)體積見表3，治療后1個月兩組結(jié)節(jié)體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；微波消融組治療后3個月、6個月結(jié)節(jié)體積小于硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

圖1 女，38歲，良性濾泡性甲狀腺結(jié)節(jié)，接受聚桂醇硬化治療。治療前結(jié)節(jié)大小約4.0 cm×2.5 cm（A）；彩色多普勒血流顯像示周邊及內(nèi)部可見點條狀血流信號（B）；硬化治療中對該結(jié)節(jié)行囊液抽吸（C）聚桂醇注射液囊腔內(nèi)注射留置，硬化治療后即刻病灶大小約3.7 cm×2.5 cm（D）；硬化治療后1個月，病灶大小約3.0 cm×2.1 cm，VRR為66.25%（E）；硬化治療后3個月，病灶大小約2.4 cm×1.6 cm，VRR為82.17%（F）；VRR：體積縮小率

表2 兩組甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)不同隨訪時間結(jié)節(jié)體積變化趨勢及組內(nèi)差異性分析

2.2.2 兩組治療后結(jié)節(jié)VRR比較 治療后1個月兩組結(jié)節(jié)VRR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），微波消融組治療后3個月、6個月結(jié)節(jié)VRR高于硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表3。

表3 兩組甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)不同隨訪時間結(jié)節(jié)體積變化及VRR比較[M（Q1，Q3）]

圖2 女，64歲，良性濾泡性甲狀腺結(jié)節(jié)，接受微波消融治療。治療前結(jié)節(jié)大小約3.5 cm×2.7 cm（A）；彩色多普勒血流顯像示周邊少量點狀血流信號（B）；微波消融術(shù)中已消融區(qū)顯示強回聲光團（C）；囊實性術(shù)前及術(shù)后造影對比：結(jié)節(jié)內(nèi)灌注區(qū)域術(shù)后無造影劑進入（D、E）；微波消融3個月后，消融灶大小約1.5 cm×1.0 cm，VRR為94.27%（F）；VRR：體積縮小率

2.3 硬化組治療后3個月療效影響因素 硬化治療有效組及無效組血流、囊壁厚度、囊液性狀差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），兩組病理類型差異有統(tǒng)計學(xué)意義，無效組非單純出血型結(jié)節(jié)占比高于有效組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031），見表4。

表4 硬化治療無效組與有效組甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)的基線資料比較（例）

2.4 不良反應(yīng) 聚桂醇硬化組7例發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為輕至中度體溫升高或伴吞咽不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.5%；多數(shù)患者上述癥狀3 d內(nèi)自行消失。消融組9例發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頸部腫脹、疼痛、吞咽不適（5例）、聲音嘶啞（4例），發(fā)生率為22.5%。

3 討論

甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)是指既有囊性成分又有實性成分的甲狀腺結(jié)節(jié)[6]，多由腫瘤或非腫瘤結(jié)節(jié)（如良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）的囊性變引起。對于徑線＞2 cm、經(jīng)病理證實為良性的甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)，若患者出現(xiàn)喘憋、疼痛等癥狀時可進行治療。外科手術(shù)切除會留下瘢痕，且引起術(shù)后甲狀腺功能減退；囊液抽吸治療可迅速緩解癥狀，但短期復(fù)發(fā)的風(fēng)險高達60%～90%[7-8]。超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)治療包括微波消融及聚桂醇硬化治療，因其療效確切、安全性高、并發(fā)癥少，在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用。

本研究的創(chuàng)新之處為單獨納入囊實性結(jié)節(jié)作為研究對象，并保證兩組囊實性結(jié)節(jié)的囊性成分占比總體無差異；發(fā)現(xiàn)兩組療效存在顯著差異后，進一步論證病理成分構(gòu)成是囊實性結(jié)節(jié)療效的重要影響因素，既往鮮有相關(guān)報道。

本研究納入120個具有完整病歷資料的囊實性結(jié)節(jié)，行術(shù)前評估后隨機分為硬化治療組及微波消融組，并行超聲隨訪評估兩組消融灶體積及VRR。隨著隨訪時間延長，兩組囊實性結(jié)節(jié)體積均呈縮小趨勢，VRR呈上升趨勢。治療后1個月微波消融組與硬化治療組結(jié)節(jié)體積及VRR無顯著差異，隨著隨訪時間延長，兩組治療效果有顯著差異，與筆者的臨床經(jīng)驗一致。無論是硬化治療還是微波消融，約50%的患者治療后1個月VRR均＜50%，可能是由于兩治療組均納入部分囊性成分＜70%的結(jié)節(jié)。微創(chuàng)治療通過滅活組織細胞啟動機體的自身纖維化及修復(fù)過程，從而使病灶逐步縮小直至消失，因此實性成分占比越高，結(jié)節(jié)吸收越緩慢，治療后1個月隨訪時，機體對于凝固壞死的細胞或組織吸收不充分不足以產(chǎn)生顯著療效，在既往研究中也得到證實[9]。本研究中囊實性結(jié)節(jié)硬化治療后3個月、6個月后VRR低于微波消融組，可能由于微波消融與硬化治療的作用機制不同所致：微波消融屬于熱消融，通過針尖的加熱作用原位滅活囊實性結(jié)節(jié)內(nèi)部及囊壁細胞，并可直接熔斷供應(yīng)血管，作用徹底；聚桂醇硬化治療屬于化學(xué)消融，通過激活細胞內(nèi)的信號通路導(dǎo)致靶細胞發(fā)生凝固壞死，可以損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致無菌性炎癥組織纖維化[10]，若作用部位聚桂醇未達到有效濃度，很可能造成囊壁細胞滅活不完全及閉塞血管的機化再通，導(dǎo)致結(jié)節(jié)體積縮小減緩甚至停滯，其整體療效不及微波消融顯著。

進一步根據(jù)治療后3個月VRR將硬化組分為治療有效組（VRR≥50%）及無效組（VRR＜50%），分析兩組血流、囊壁厚度、囊液性狀（是否黏稠）、病理成分構(gòu)成之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硬化治療有效組的單純出血性結(jié)節(jié)占比更高，提示病理成分構(gòu)成是硬化療效的影響因素。單純出血性結(jié)節(jié)細胞構(gòu)成單一囊液容易抽吸，非單純出血性結(jié)節(jié)多種細胞成分混雜，黏稠囊液附著于囊壁上易導(dǎo)致硬化不完全，殘存的囊壁上皮細胞可以繼續(xù)分泌囊液，影響治療效果[11]。但直接根據(jù)囊液是否黏稠對硬化治療結(jié)節(jié)進行分組時，并未發(fā)現(xiàn)硬化治療有效組與無效組間有顯著差異，造成這種結(jié)果的原因可能為：①納入硬化治療的結(jié)節(jié)數(shù)目較少，不足以產(chǎn)出陽性結(jié)果；②囊液黏稠度的改變不是影響聚桂醇療效的關(guān)鍵因素，結(jié)節(jié)內(nèi)不同成分療效差異可能更重要，推測聚桂醇對于血細胞及吞噬細胞的作用較其他成分（如濾泡上皮細胞）更顯著。

聚桂醇硬化治療既往多用于治療甲狀腺囊性結(jié)節(jié)，陳肖俊等[8]針對114例囊性成分＞90%的甲狀腺結(jié)節(jié)注射聚桂醇，術(shù)后結(jié)節(jié)平均體積從12.5 ml縮小至0.2 ml，術(shù)后12個月VRR可達95.6%，該研究隨訪時間長且患者依從性較好；錢瑋等[11]報道15例出血性結(jié)節(jié)治療后3個月VRR約為93.2%，提示聚桂醇的作用效果在3個月隨訪已經(jīng)趨于相對穩(wěn)定，隨訪時間可酌情縮短，上述兩項研究存在樣本類型單一、樣本量少等不足。陳肖俊等[8]分別對61例囊性結(jié)節(jié)及114例囊實性結(jié)節(jié)進行聚桂醇硬化治療，術(shù)后3個月兩組結(jié)節(jié)VRR分別為85.9%、66.9%，術(shù)后6個月分別為94.8%、79.6%。Dong等[12]以硬化治療后3個月為節(jié)點，對于VRR＜50%的結(jié)節(jié)采取二次硬化治療或手術(shù)，發(fā)現(xiàn)囊性結(jié)節(jié)及囊實性結(jié)節(jié)的治療有效率分別為91.7%、75.9%，可能更符合臨床工作的需要。

既往研究表明，微波消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)療效明顯，治療后VRR約為45.9%～88.0%[13-15]。一項針對微波消融安全性研究的Meta分析納入國內(nèi)外10項研究共1 845個結(jié)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后6個月的總體VRR約為73.5%，但該研究并未按照結(jié)節(jié)類型進行亞組分析[14]。Yue等[15]納入447例甲狀腺結(jié)節(jié)，隨訪6個月后甲狀腺結(jié)節(jié)整體VRR為65%，其中實性結(jié)節(jié)、囊實性結(jié)節(jié)、囊性結(jié)節(jié)的VRR分別為58%、83%、88%，證實微波消融治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)的療效與結(jié)節(jié)類型有關(guān)。王立平等[16]單獨對囊實性結(jié)節(jié)進行微波消融，治療后6個月VRR為82.3%，與Yue等[15]的研究結(jié)果一致，但樣本量稍顯不足。

囊實性結(jié)節(jié)在治療方案選擇上尚未達成共識，選擇硬化治療還是微波消融，相關(guān)指南并未給出較高等級推薦[4,17-18]。既往研究[19-20]針對囊性成分＞80%的甲狀腺囊性及囊實性結(jié)節(jié)進行微波消融與硬化治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)微波消融的療效優(yōu)于硬化治療，但該研究并未進一步分析療效差異的原因。本研究中甲狀腺結(jié)節(jié)VRR較既往研究報道略低，其原因為本研究納入了部分囊性占比在50%～70%的結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)實性成分較多。同時，不同研究使用的超聲儀器及消融設(shè)備具有差異，聚桂醇注射用量及注射方式也不盡相同，也會導(dǎo)致研究結(jié)果之間的細微差別。

本研究的局限性為樣本量少、隨訪時間較短、缺乏多中心研究結(jié)果，可能會使結(jié)局指標出現(xiàn)一定程度的偏差。

在臨床工作中我科對硬化治療3個月VRR＜50%的部分病例采用微波消融序貫治療，1例患者治療前結(jié)節(jié)體積約為39.07 ml，硬化治療后3個月體積增至48.70 ml，追加微波消融治療后體積縮小至2.70 ml，VRR為93.09%，與Lin等[6]開展的甲狀腺結(jié)節(jié)硬化治療與射頻消融序貫治療研究結(jié)果基本一致。本研究下一步將擴大硬化與微波消融序貫治療的樣本量，分析序貫治療與單純微創(chuàng)治療的療效差異，嘗試為難治性結(jié)節(jié)提供新的診療思路。

總之，超聲引導(dǎo)下微波消融治療良性甲狀腺囊實性結(jié)節(jié)療效優(yōu)于聚桂醇硬化治療，硬化治療效果受結(jié)節(jié)病理成分組成的影響。若為單純出血性結(jié)節(jié)，可考慮聚桂醇硬化治療；若結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在膠質(zhì)、濾泡上皮細胞等其他成分，采用微波消融能取得滿意的療效。