王銳，任浩，譚小華，李新科，歐陽祖彬，邱海棠

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；2.長(zhǎng)壽區(qū)第三人民醫(yī)院，重慶 401220；3.豐都縣精神病醫(yī)院，重慶 408200；4.重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，重慶 401331；5.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科，重慶 400016；*通信作者 邱海棠 qiuhaitang2008＠hotmail.com

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是最常見的精神疾病之一，全球患病率為4.4%[1]，中國(guó)MDD的終生患病率高達(dá)6.8%[2]，給社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，青年MDD的發(fā)病率急劇上升，嚴(yán)重影響青少年的身心健康。然而，目前對(duì)這些早發(fā)型MDD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知十分有限。既往研究報(bào)道，抑郁與較低的獎(jiǎng)賞敏感性相關(guān)[3]，受損的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)是否為MDD生物標(biāo)志物引起研究者的關(guān)注。

基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）是基于高分辨結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)，通過逐體素的組間統(tǒng)計(jì)分析，定位不同人群灰質(zhì)體積或密度存在差異的具體位置[4]，因其分析方便、結(jié)果可靠，得到廣泛使用[5]。在此基礎(chǔ)上，利用組水平上腦區(qū)之間的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)性定義腦結(jié)構(gòu)協(xié)變連接，反映腦區(qū)之間的同步發(fā)育情況[6]。He等[7]通過計(jì)算腦區(qū)間灰質(zhì)皮層厚度的相關(guān)性構(gòu)建腦形態(tài)學(xué)協(xié)變連接網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)其小世界屬性。部分研究聚焦于特定亞區(qū)域[8]和種子點(diǎn)[9]的方法，分析特殊網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)育情況。獎(jiǎng)賞系統(tǒng)又稱為邊緣系統(tǒng)多巴胺獎(jiǎng)賞回路[10]，鼓勵(lì)積極的情緒，影響決策并誘發(fā)接近行為[11-12]。活體腦結(jié)構(gòu)成像和尸檢研究均發(fā)現(xiàn)MDD患者獎(jiǎng)賞系統(tǒng)多個(gè)區(qū)域結(jié)構(gòu)異常，活動(dòng)減少。然而，青年MDD結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變及與自殺未遂的關(guān)系尚未闡明。

本研究采用VBM的方法觀察獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的局部結(jié)構(gòu)改變，探討網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)協(xié)變模式的變化，并通過相關(guān)分析進(jìn)一步觀察結(jié)構(gòu)與臨床癥狀各方面的潛在聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 從重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科門診和住院部招募MDD患者。使用美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)化評(píng)估系統(tǒng)為篩查評(píng)估工具。研究者通過患者病史、主訴及家人朋友的信息證實(shí)是否存在自殺未遂的情況，排除這些來源間存在重大差異的受試者。所有受試者均在參與研究前簽署知情同意書。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020-97-2）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～24歲；②右利手；③漢族；④首次診斷為MDD或已停藥至少1個(gè)月；⑤漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-17＞17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病及頭顱外傷史；②威脅生命的軀體疾??；③藥物濫用史；④妊娠；⑤具有MRI掃描禁忌。

通過網(wǎng)絡(luò)廣告招募和在學(xué)校宣傳的方式，納入年齡、性別和受教育程度與病例組相匹配的正常對(duì)照，通過DSM-IV-TR軸I障礙臨床定式檢查非患者版排除既往存在DSM-IV軸I的精神疾病診斷的報(bào)名者。

1.2 臨床測(cè)量 采用HAMD量表評(píng)估抑郁的嚴(yán)重程度；使用自殺意念量表（scale for suicide ideation，SSI）以及哥倫比亞自殺嚴(yán)重性等級(jí)量表（Columbia-suicide severity rating scale，C-SSRS）評(píng)估是否存在自殺未遂行為及目前的自殺意念。采用半結(jié)構(gòu)化訪談定義自殺行為，對(duì)項(xiàng)目的肯定回答（即實(shí)際嘗試過）視為存在自殺行為。過去6個(gè)月內(nèi)有自殺行為的MDD患者為伴自殺未遂的抑郁（sMDD）組，從未有自殺行為的MDD患者為不伴自殺未遂的抑郁（nMDD）組。所有臨床評(píng)估在MRI掃描前24 h內(nèi)進(jìn)行。

1.3 成像數(shù)據(jù)采集 研究腦影像數(shù)據(jù)的采集在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科3.0T磁共振室由放射科專業(yè)技術(shù)人員完成，采用GE Signa HDxt 3.0T MRI掃描儀，中途未對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行升級(jí)。掃描過程中使用緊密但舒適的泡沫墊，以最大程度地減少頭部運(yùn)動(dòng)，并使用納米海綿球耳塞降低掃描儀噪聲對(duì)受試者的影響。

所有掃描均在配備標(biāo)準(zhǔn)8通道射頻頭線圈陣列的3.0T MRI系統(tǒng)進(jìn)行。常規(guī)T1WI圖像通過快速自旋回波序列獲取，掃描參數(shù)：TR 8 ms，TE 3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，視野240 mm×240 mm，矩陣256×192。

在MRI掃描前統(tǒng)一指導(dǎo)語，囑受試者閉眼安靜躺在檢查床上，掃描過程中盡量保持頭部不動(dòng)，最好不要想特定的事件但需保持清醒狀態(tài)，在MRI檢查完畢后要求所有受試者完成清單評(píng)估，以確保未睡著并且沒有想到任何特別的事件。

1.4 預(yù)處理 由放射科副主任醫(yī)師檢查所有受試者的圖像數(shù)據(jù)，確保所有原始DICOM數(shù)據(jù)無明顯偽影和變形。使用靜息態(tài)功能MRI數(shù)據(jù)處理軟件DPABI（http://rfmri.org/dpabi）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理[13]。根據(jù)DPABI軟件的使用說明書提供的常規(guī)處理過程，執(zhí)行以下預(yù)處理步驟：手動(dòng)調(diào)節(jié)原點(diǎn)位置；配準(zhǔn)（排除圖像始終無法準(zhǔn)確配準(zhǔn)3例，sMDD、nMDD和健康對(duì)照組各1例）；采用高維度的DARTEL方法，包含12參數(shù)的仿射變換和基于均方差匹配函數(shù)的非線性變換，將空間標(biāo)準(zhǔn)化到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間并進(jìn)行轉(zhuǎn)換，然后應(yīng)用于每個(gè)受試者的功能數(shù)據(jù)集；通過軟件內(nèi)置的分割算法將空間標(biāo)準(zhǔn)化后的結(jié)構(gòu)像分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液；采用高斯核6 mm半高寬進(jìn)行空間平滑。檢查所有受試者的頭動(dòng)指標(biāo)，確保所有受試者頭動(dòng)在各個(gè)方向平移＜2 mm及旋轉(zhuǎn)＜2°。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)感興趣區(qū)（ROI）的定位 參考Bartra等[14]在Meta分析中報(bào)道的在MNI空間的11個(gè)坐標(biāo)，以這11個(gè)坐標(biāo)為核心，提取直徑為5 mm的球體作為每個(gè)核心區(qū)域的定位方法定義獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)，這種定義獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的方法在多項(xiàng)研究中被采用并證實(shí)其有效性[15-16]。11個(gè)ROI及核心坐標(biāo)分別是：左腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，VS）（-12，12，-7）、右腹側(cè)紋狀體（12，10，-6）、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）（2，46，-8）、左前腦島（-30，22，-6）、右前腦島（32，20，-6）、后扣帶回（-4，-30，36）、腹側(cè)背蓋區(qū)（-2，-22，12）、前扣帶（anterior cingulate cortex，ACC）（-2，28，28）、前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（-2，28，46）、左側(cè)丘腦（-6、-8，6）、右側(cè)丘腦（6，-8，6），空間位置見圖1。

圖1 獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)11個(gè)關(guān)鍵區(qū)ROI示意圖

1.5.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，3組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于初步分析有差異的結(jié)果，采用Bonferroni方法進(jìn)行事后檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用DPABI軟件，提取獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)ROI的平均灰質(zhì)體積和灰質(zhì)密度，用單因素方差分析比較3組間局部結(jié)構(gòu)的差異，并與患者的情緒及SSI評(píng)分之間，以年齡、性別、受教育程度及腦動(dòng)的值作為協(xié)變量，進(jìn)行偏相關(guān)分析，探索異常結(jié)構(gòu)的變化是否與情緒改變及自殺意念相關(guān)。

提取ROI的平均灰質(zhì)密度和體積，計(jì)算任意2個(gè)ROI平均灰質(zhì)密度和體積之間的相關(guān)系數(shù)，用相關(guān)系數(shù)（r值）表示兩腦區(qū)之間的協(xié)變連接強(qiáng)度。計(jì)算中以年齡、性別、受教育程度、腦動(dòng)為協(xié)變量。通過Fisher r-to-z變換，計(jì)算z值，組間比較采用Z檢驗(yàn)。并進(jìn)行多重檢驗(yàn)的錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率校正，校正后P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料及臨床量表結(jié)果 共納入MDD 85例，其中41例自殺未遂的患者納入sMDD組（女性占70.7%），自殺嘗試次數(shù)為（3.0±1.2）次，MRI掃描時(shí)間距最近一次自殺未遂的時(shí)間為（3.70±2.15）個(gè)月；44例不伴自殺未遂的患者納入nMDD組（女性占70.5%）；正常對(duì)照組52名（女性占67.3%）。3組受試者性別、年齡和受教育程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。sMDD組和nMDD組抑郁及自殺意念評(píng)分均高于正常對(duì)照組，sMDD組與nMDD組間HDMD評(píng)分及SSI評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 sMDD、nMDD患者及正常對(duì)照組一般人口學(xué)資料及臨床心理量表評(píng)分比較

2.2 獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)11個(gè)ROI中灰質(zhì)密度差異分析 基于獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的11個(gè)ROI灰質(zhì)密度分析結(jié)果顯示，灰質(zhì)密度的差異僅體現(xiàn)在左、右兩側(cè)紋狀體，sMDD、nMDD和正常對(duì)照組左腹側(cè)紋狀體的灰質(zhì)密度分別為0.824±0.015、0.829±0.014和0.819±0.011，右腹側(cè)紋狀體的灰質(zhì)密度分別為0.813±0.013、0.818±0.014和0.809±0.012，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.660、5.555，P=0.001、0.005）；Bonferroni事后分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)紋狀體的灰質(zhì)密度均是在nMDD組和正常對(duì)照組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)協(xié)變模式的變化 結(jié)構(gòu)協(xié)變量模式分析顯示，灰質(zhì)密度連接在青年sMDD患者雙側(cè)VS-ACC 之間的灰質(zhì)密度連接高于正常對(duì)照組（sMDD組：r=0.28，對(duì)照組：r=0.69；Z=2.31，P＜0.05），青年nMDD患者vmPFC-ACC之間的灰質(zhì)密度連接低于正常對(duì)照組（sMDD組：r=0.31，對(duì)照組：r=0.73；Z=2.06，P＜0.05），見圖2。

圖2 獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)協(xié)變模式變化。A.伴自殺未遂的青年MDD前扣帶（ACC）和雙側(cè)腹側(cè)紋狀體（VS）灰質(zhì)密度連接強(qiáng)度增加；B.不伴自殺未遂的青年MDD的ACC和vmPFC密度連接強(qiáng)度降低

2.4 灰質(zhì)密度與自殺意念的相關(guān)性 各腦區(qū)灰質(zhì)密度與HAMD量表及SSI量表的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，sMDD組左側(cè)紋狀體的灰質(zhì)密度增加與SSI量表的總分升高呈弱相關(guān)（r=0.128，P=0.023），見圖3。

圖3 左側(cè)腹側(cè)紋狀體（L-VS）與自殺意念量表（SSI）評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

既往薈萃分析[17]及本課題組前期研究[18-19]均發(fā)現(xiàn)，MDD患者出現(xiàn)特征性的獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)和局部功能的變化。針對(duì)兒童和青少年MDD的縱向研究發(fā)現(xiàn)，青年人VS功能連接異常能夠預(yù)測(cè)未來MDD的風(fēng)險(xiǎn)，而獎(jiǎng)賞應(yīng)答中VS反應(yīng)減少和vmPFC反應(yīng)增強(qiáng)是青少年MDD的預(yù)測(cè)因素[20]。同時(shí)，獎(jiǎng)賞活動(dòng)的異常腦連接也是自殺機(jī)制討論的重點(diǎn)之一，已有研究證實(shí)自殺未遂的受試者在獎(jiǎng)賞處理方面存在明顯障礙，在涉及獎(jiǎng)賞和懲罰策略的任務(wù)中更傾向于做出短視抉擇[21-22]。本研究納入青年MDD群體，觀察伴或不伴自殺未遂行為組獎(jiǎng)賞回路重要區(qū)域局部腦結(jié)構(gòu)和連接，有3個(gè)主要發(fā)現(xiàn)：①青年MDD患者在獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的重要位置——雙側(cè)VS顯示出較高的灰質(zhì)密度；②在青年sMDD患者中VS和ACC灰質(zhì)密度連接增加，而青年nMDD患者中vmPFC和ACC之間的灰質(zhì)密度連接降低；③青年sMDD患者L-VS的灰質(zhì)密度升高與高自殺意念水平有關(guān)。

3.1 VS在青年MDD中的改變 VS是個(gè)體調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，承擔(dān)傳遞獎(jiǎng)賞信息的重要作用，與大腦皮層及邊緣區(qū)域均相連，實(shí)現(xiàn)對(duì)情感和認(rèn)知的整合，有研究認(rèn)為VS在MDD中的目標(biāo)行為和動(dòng)機(jī)過程受損中（如目標(biāo)導(dǎo)向的行為、獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)和愉悅反應(yīng)）發(fā)揮至關(guān)重要的作用[23]。本研究在青年MDD患者群體中發(fā)現(xiàn)VS結(jié)構(gòu)變化，這為既往MDD在獎(jiǎng)賞任務(wù)下VS區(qū)域血氧水平依賴性活動(dòng)減少，以及在處理負(fù)性事件期間存在異?；顒?dòng)及連接的研究結(jié)果提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進(jìn)一步證實(shí)VS涉及的獎(jiǎng)賞反應(yīng)與MDD的情感障礙的相互作用。

3.2 VS與自殺意念的相關(guān)性 既往研究探討了自殺行為中VS的異常改變。Oswald等[24]研究發(fā)現(xiàn)VS功能與行為抑制有關(guān)，VS受損可能通過對(duì)沖動(dòng)的抑制減少而導(dǎo)致自殺行為。該研究將具有沖動(dòng)攻擊性質(zhì)的自殺行為，尤其是青春期MDD的自殺行為與VS的改變連接起來。Dombrovski等[25]研究發(fā)現(xiàn)，VS改變的自殺未遂者傾向于做出短視選擇，這些選擇是由膚淺的、可立即獲得獎(jiǎng)賞所驅(qū)動(dòng)，而不是整合獎(jiǎng)賞效益和延遲滿足需求而做出的更具戰(zhàn)略意義的抉擇。McClure等[26]報(bào)道，在自殺危機(jī)中，目光短淺的決策者可能無法意識(shí)到他們選擇的深遠(yuǎn)影響，這種抉擇的改變可能與VS異常有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，自殺意念與L-VS結(jié)構(gòu)密度呈正相關(guān)，盡管該結(jié)果未進(jìn)行多重比較校正，尚需在今后的研究中進(jìn)一步討論證實(shí)，但這一發(fā)現(xiàn)與既往研究觀察到的VS在沖動(dòng)自殺行為中的活動(dòng)改變一致，即VS的結(jié)構(gòu)和功能障礙可能是與沖動(dòng)和自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)行為抑制受損的基礎(chǔ)，在今后的研究中需要探索將VS結(jié)構(gòu)密度異常作為青年MDD自殺行為潛在神經(jīng)機(jī)制的可能性。

3.3 青年MDD獎(jiǎng)賞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)的改變 獎(jiǎng)賞相關(guān)區(qū)域如VS和前額葉在腦發(fā)育過程中以不同方式交互控制，有研究者提出大腦連接失衡可能是青年MDD的病理機(jī)制之一，且與自殺傾向有關(guān)[27]。本研究發(fā)現(xiàn)的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的協(xié)變網(wǎng)絡(luò)異常支持了這一設(shè)想。Quevedo等[28]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者VS的連接發(fā)生了改變，而MDD患者的高ACC-VS連接與高負(fù)面認(rèn)知工作參與度有關(guān)，進(jìn)而推測(cè)VS和邊緣結(jié)構(gòu)之間可能發(fā)生的連通性改變可能是負(fù)性情緒記憶增強(qiáng)的基礎(chǔ)，與本研究發(fā)現(xiàn)青年MDD患者的ACC-VS結(jié)構(gòu)協(xié)變升高一致。而低ACC-PFC的連接性改變也暗示額葉皮層的低控制在抑郁發(fā)作中具有重要作用，青年人群的額葉皮質(zhì)尚在發(fā)展過程中，因此對(duì)負(fù)性情緒和行為進(jìn)行調(diào)控的成功率更低。

以上研究表明，青年MDD中獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)的局部和結(jié)構(gòu)聯(lián)系發(fā)生了變化，其中結(jié)構(gòu)協(xié)變的異常可能與自殺行為有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為以下假設(shè)提供了初步支持：獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的局部結(jié)構(gòu)破壞可能觸發(fā)青年MDD的抑郁情緒，而ACC-VS的結(jié)構(gòu)協(xié)變異?？赡軙?huì)導(dǎo)致在復(fù)雜環(huán)境中對(duì)獎(jiǎng)賞和未來的判斷失衡，從而與沖動(dòng)性自殺行為關(guān)聯(lián)。