劉 剛,劉 芳,向慧玲,張亞蘋(píng),史利利,葉 青,呂洪敏,梁 靜

劉剛,天津市南開(kāi)區(qū)三潭醫(yī)院消化科 天津市 300190,天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院 天津市 300170

劉芳,向慧玲,張亞蘋(píng),史利利,葉青,呂洪敏,梁靜,天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院,天津市第三中心醫(yī)院消化肝病科 天津市 300170

0 引言

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是進(jìn)展為肝硬化、肝癌的重要病因,全球大約1.5億人感染丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV).在2020年,中國(guó)HCV感染者約1000萬(wàn)人,且近年來(lái)報(bào)道丙型肝炎病例呈平穩(wěn)增長(zhǎng)趨勢(shì).直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)的出現(xiàn)極大提高了丙型肝炎治療效果,由于其高效、耐受性好及短療程的優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)成為CHC的一線(xiàn)治療方案.隨著我國(guó)直接抗病毒治療的開(kāi)展,慢性丙肝患者應(yīng)用DAA治療的病毒應(yīng)答率可達(dá)98.39%,約95.65%患者可獲得12 wk病毒學(xué)應(yīng)答,但由于我國(guó)應(yīng)用DAA治療時(shí)間較歐美國(guó)家晚,真實(shí)世界中DAA治療后臨床長(zhǎng)期獲益的報(bào)道較少,本研究旨在觀(guān)察慢性丙型肝炎患者在DAA治療后48 wk病毒應(yīng)答情況及肝功能及臨床指標(biāo)改變.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象:本研究為非干預(yù)性前瞻性觀(guān)察研究,連續(xù)納入2018-04-01/2019-04-30就診于天津市第三中心醫(yī)院,接受無(wú)干擾素的初治DAA治療的患者,對(duì)完成治療療程及隨訪(fǎng)48 wk患者進(jìn)行療效評(píng)估.治療方案選擇參照《丙型肝炎防治指南2015年更新版》、《2018歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性丙型肝炎指南》.

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18 wk歲,經(jīng)血清檢測(cè)確診為慢性丙型肝炎的患者,定義為抗HCV陽(yáng)性,HCV RNA＞6.9×10IU/mL持續(xù)6 mo以上,且無(wú)DAA及利巴韋林禁忌癥,簽署知情同意書(shū)并接受治療及48周隨訪(fǎng).

1.2 方法

1.2.1 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝惡性腫瘤的患者;(2)合并HBV感染的患者;(3)治療期間自行中斷療程,或存在酗酒、吸毒的患者;(4)合并自身免疫性疾病或遺傳代謝性疾病的患者;(5)治療方案中含有干擾素的患者;(6)既往接受過(guò)DAA治療的患者;(7)失訪(fǎng)或數(shù)據(jù)嚴(yán)重不全的患者.

1.2.2 療效評(píng)估:接受治療的患者在基線(xiàn)、治療結(jié)束、治療結(jié)束后第12 wk、48 wk評(píng)估持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response,SVR)、肝功能檢測(cè)(天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)及白蛋白(albumin,ALB)、肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)、天門(mén)冬氨酸/血小板比值(aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index,APRI)、及臨床結(jié)局.肝硬度評(píng)估應(yīng)用超聲技術(shù)反映肝纖維化測(cè)值量數(shù)值,APRI公式參照無(wú)創(chuàng)肝纖維化指南:APRI=AST(/ULN)/PLT(10/L)×100.肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南2019年版》的診斷標(biāo)準(zhǔn),代償性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合肝臟影像學(xué)檢測(cè)(包括B超或CT檢查)提示肝臟硬化的形態(tài)改變及門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)伴L(zhǎng)SM測(cè)定符合不同病因的肝硬化診斷界.失代償肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合肝硬化的診斷依據(jù)同時(shí)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥:如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征.肝癌診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》具有兩種典型影像學(xué)表現(xiàn)(US、CT、MRI或選擇性肝動(dòng)脈造影)病灶＞2 cm,或一項(xiàng)典型影像學(xué)表現(xiàn),病灶＞2 cm,AFP＞400 ng/mL.

1.2.3 倫理學(xué)審查:本方案通過(guò)天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有納入患者在接受治療前均簽署知情同意.

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.血清HCV RNA由原始值進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換,非正態(tài)分布資料以M(P-P)表示,治療前后復(fù)常率比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn),組間比較應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn).＜0.05表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本資料及DAA方案 截止2020-08-01,291例患者完成DAA藥物治療,其中145例隨訪(fǎng)至48 wk患者納入本研究,其中男62例女83例,中位年齡58歲,其中肝硬化患者占28.3%,基因型1b,2a、3a、6a所占比例分別為77.8%、17.2%、2.7%、2.0%,詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1.

表1 納入患者基線(xiàn)資料

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答 145例患者在抗病毒治療在治療結(jié)束后及治療結(jié)束后第12 wk、48 wk病毒學(xué)應(yīng)答為100%、97.9%、97.2%,其中在治療結(jié)束后12 wk 3例患者出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā),4例患者在治療后48 wk出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā).不同基因型病毒學(xué)應(yīng)答情況詳見(jiàn)表2.

表2 不同基因型患者病毒學(xué)應(yīng)答率

2.3 DAA治療后肝功能變化 截止2020-08-01,131例患者在接受治療后48 wk完成了肝功能隨訪(fǎng),與治療前基線(xiàn)相比,治療結(jié)束及治療結(jié)束后48 wk,ALT、AST、ALP、GGT、復(fù)常率明顯升高,見(jiàn)表3.患者經(jīng)DAA治療后48 wk肝功能復(fù)常率分別為ALT 93.2%,AST 91.7%,與基線(xiàn)相比明顯升高,肝功能臨床上恢復(fù)好轉(zhuǎn),在治療后48 wk內(nèi),接受治療的患者血肌酐正常比率無(wú)顯著變化.

表3 基線(xiàn)與直接抗病毒藥物治療結(jié)束及隨訪(fǎng)12 wk、48 wk肝功能變化及復(fù)常率

2.4 接受DAA治療后LSM及APRI的對(duì)比 治療結(jié)束后48 wk,CHC患者中位LSM與基線(xiàn)相比明顯下降(12.5Kpa10.2Kpa,＜0.01),中位APRI與基線(xiàn)相比改善明顯(0.340.13＜0.01)根據(jù)肝硬化進(jìn)行分組,肝硬化及非肝硬化患者LSM及APRI均明顯改善(＜0.05) (表4、5).

表4 基線(xiàn)與直接抗病毒藥物治療后48 wk肝硬度的變化

表5 基線(xiàn)與DAA治療后48 wk APRI的變化

2.5 臨床結(jié)局 在患者接受DAA治療48 wk期間,其中4例(2.8%) CHC患者進(jìn)展為肝硬化,8例(5.6%)肝硬化患者出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張等并發(fā)癥,進(jìn)展為失代償肝硬化,4例(2.8%) HCC術(shù)后病人未再?gòu)?fù)發(fā),3例(2.1%)患者經(jīng)影像學(xué)檢查(B超及CT)篩查出肝惡性腫瘤,其中2例患者完成射頻消融術(shù),1例患者進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞治療(表6).

表6 直接抗病毒藥物治療后48 wk患者臨床結(jié)局

3 討論

DAA藥物的出現(xiàn)為慢性丙型肝炎開(kāi)啟了新的治療時(shí)代,DAA藥物因具有高病毒清除率、口服方便及療程短,不良反應(yīng)少的特點(diǎn),目前已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的一線(xiàn)藥物.我國(guó)DAA治療起步稍晚,國(guó)內(nèi)報(bào)道慢性丙肝肝炎患者真實(shí)世界長(zhǎng)期獲益觀(guān)察研究數(shù)據(jù)較少,本研究旨在觀(guān)察CHC患者DAA治療后長(zhǎng)期隨訪(fǎng)是否可維持持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及肝功能改善,減輕肝炎癥纖維化情況,降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生.

本研究共納入145例完成DAA治療的初治CHC患者并隨訪(fǎng)至48 wk,肝硬化患者比例占28.3%,發(fā)現(xiàn)HCVRNA陽(yáng)性后立即抗病毒治療,平均年齡偏高,多以初治因型以1b為主,與我國(guó)CHC臨床試驗(yàn)人群相比基因分型情況類(lèi)似.

本研究中CHC患者DAA治療結(jié)束、治療后12 wk及48 wk總體SVR分別為100%、97.9%和97.2%,其中基因型1b、2a、3a、6a的SVR48分別為97.3%、96%、100%、100%.1b型相較3其他基因型患率較高,與我國(guó)CHC綜合監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)基因分型數(shù)據(jù)相符.治療結(jié)束后48 wk大多數(shù)病人獲得SVR,3例未獲得SVR患者為肝硬化患者,結(jié)合既往研究表明肝硬化是慢性丙型肝炎DAA治療失敗的獨(dú)立因素.1例患者治療后12 wk獲得病毒學(xué)應(yīng)答但48wk出現(xiàn)HCVRNA陽(yáng)性,因此CHC患者DAA治療后仍需長(zhǎng)期隨訪(fǎng).

本研究發(fā)現(xiàn)DAA治療后48 wk對(duì)患者肝功能及腎功能的改變進(jìn)行了觀(guān)察,結(jié)果顯示患者在接受DAA治療完成SVR后,肝功能逐漸好轉(zhuǎn)恢復(fù),腎功能肌酐水平保持穩(wěn)定.

目前研究表明,肝纖維化程度是慢性丙肝病人發(fā)生不良事件,進(jìn)展為HCC的重要原因,目前納入觀(guān)察的患者在隨訪(fǎng)48 wk部分完成了LSM及APRI.LSM及APRI可以一定程度上用于評(píng)估病毒性肝炎肝纖維化及肝炎癥活動(dòng)的無(wú)創(chuàng)指標(biāo),本研究對(duì)比治療前及治療后48 wk前后LSM及APRI的變化,結(jié)果提示CHC在DAA治療后LSM及APRI明顯改善,通過(guò)亞組觀(guān)察顯示,在非肝硬化及肝硬化患者中清除病毒后炎癥減輕,肝臟纖維化好轉(zhuǎn),進(jìn)一步證實(shí)既往研究DAA治療對(duì)于肝炎及早期肝纖維化有明顯逆轉(zhuǎn)效果,但APRI及LSM均可能受到肝酶變化,尤其是APRI易受AST的影響,因此,抗病毒治療后肝纖維化的判定需要聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)長(zhǎng)期觀(guān)察.

本研究觀(guān)察人群中,DAA治療后48 wk通過(guò)影像學(xué)及臨床隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)疾病有15例患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展,該15例患者均為獲得SVR,存在基礎(chǔ)肝硬化病史的患者為66.7%.因此抗病毒治療應(yīng)在患者早期進(jìn)行減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn).3例患者在隨訪(fǎng)期間篩查發(fā)現(xiàn)HCC,2例患者進(jìn)行根治性治療,該比例明顯低于CHC未經(jīng)治療的HCC發(fā)生率25%,此結(jié)果與既往一項(xiàng)的前瞻性研究結(jié)果相一致.因此DAA治療可顯著減低丙肝患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于有肝纖維化基礎(chǔ)的CHC患者DAA治療后仍需要定期復(fù)查隨訪(fǎng).

本研究尚存在缺陷,為單中心的隊(duì)列研究,樣本量較少,大多數(shù)患者為1b型,因此觀(guān)察的結(jié)果存在一定程度上的偏倚,需要今后繼續(xù)擴(kuò)大觀(guān)察人群進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究.

4 結(jié)論

總之,慢性丙型肝炎患者應(yīng)用DAA治療后48 wk隨訪(fǎng)結(jié)果提示,DAA藥物有效清除丙型肝炎可獲得長(zhǎng)期的SVR,并能夠減輕肝臟炎癥纖維化,早期抗病毒治療有助于降低肝硬化失代償及HCC的風(fēng)險(xiǎn).

丙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)引起的導(dǎo)致肝炎發(fā)生炎癥壞死和纖維化的傳染病,部分丙型肝炎患者可以發(fā)展為肝硬化甚至肝癌.隨著直接抗病毒藥物(direct antiviral therapy,DAA)在我國(guó)陸續(xù)獲批上市,為這一公共衛(wèi)生問(wèn)題帶來(lái)了突破性的進(jìn)展.

DAA藥物在國(guó)內(nèi)應(yīng)用后真實(shí)世界數(shù)據(jù)尚少,本文從丙型肝炎的抗病毒治療目標(biāo)入手,通過(guò)觀(guān)察DAA藥物的治療下慢性丙肝患者治療結(jié)束、治療12 wk、治療后48周的用藥觀(guān)察,為DAA使用提供相關(guān)臨床依據(jù).

觀(guān)察慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者接受DAA抗病毒治療后48 wk病毒學(xué)應(yīng)答及臨床療效.

連續(xù)納入2018-04-01/2019-04-30就診于天津市第三中心醫(yī)院,接受無(wú)干擾素的初治DAA治療的患者,對(duì)完成治療療程及隨訪(fǎng)48 wk患者進(jìn)行療效評(píng)估,單中心的隊(duì)列研究,收集患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、肝功能檢測(cè)、肝硬度、天門(mén)冬氨酸/血小板比值、及臨床結(jié)局應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.血清HCV RNA由原始值進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換,非正態(tài)分布資料以M (P25-P75)表示,治療前后復(fù)常率比較進(jìn)行卡方檢驗(yàn),組間比較應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗(yàn).

145例完成抗病毒治療及隨訪(fǎng)的CHC患者,其中肝硬化患者占28.3%,48 wk獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)比例97.2%,其中基因型1b、2a基因型治療存在復(fù)陽(yáng).治療結(jié)束后48 wk與基線(xiàn)相比較,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素及白蛋白的復(fù)常率明顯好轉(zhuǎn).治療結(jié)束后48 wk肝硬度及天門(mén)冬氨酸/血小板比值與基線(xiàn)水平相比均明顯下降,肝硬化組及非肝硬化組患者均有明顯下降(＜0.05).48 wk隨訪(fǎng)期間,其中4例(2.8%) CHC患者進(jìn)展為肝硬化,8例(5.6%)肝硬化患者進(jìn)展為肝硬化失代償,3例(2.1%)肝硬化患者發(fā)生新發(fā)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC).

慢性丙型肝炎患者應(yīng)用DAA治療后48 wk隨訪(fǎng)結(jié)果提示,DAA藥物有效清除丙型肝炎可獲得長(zhǎng)期的SVR,并能夠減輕肝臟炎癥纖維化,早期抗病毒治療有助于降低肝硬化失代償及HCC的風(fēng)險(xiǎn).

丙肝治療時(shí)代進(jìn)步飛快,DAA陸續(xù)上市,并不斷的更新提高療效、簡(jiǎn)化治療方案,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率持續(xù)維持至90%以上,絕大多數(shù)患者已經(jīng)不需要干擾素等藥物治療,目前針對(duì)HCV的6種基因型均有有效DAA藥物,目前我國(guó)已經(jīng)普遍使用,意味著我國(guó)的慢性丙肝治療已經(jīng)進(jìn)入廣泛基因時(shí)代,也預(yù)示著高效、安全、簡(jiǎn)單治愈丙肝是可以輕松實(shí)現(xiàn)的.