王 茹，唐吉友

山東大學附屬山東省千佛山醫(yī)院神經內科，濟南 250014

失眠是當今社會的難題，病因錯綜復雜，病情反復，治療手段單一且效果欠佳，對人體各個系統(tǒng)均存在慢性損害，降低人的生活質量及生存壽命。失眠是指以入睡時間延長、睡眠維持障礙以及白天功能受損如疲乏、煩躁不安等為主訴的疾病[1]。我國失眠障礙的患病率約15%，低于西方國家的患病率，平均年齡約43.7歲，老年人比年輕人更容易失眠，女性較多見[2]。失眠患者存在入睡后覺醒時間增加、覺醒次數增多以及較高比例的淺睡眠階段和睡眠階段之間過渡的增加等宏觀結構的變化，也存在β波和γ波增加及微覺醒指數增加等微觀結構的變化。微覺醒是睡眠期間大腦皮層的突然短暫激活，是可能導致清醒或引起一過性睡眠中斷的現(xiàn)象[3]。由于早年翻譯的問題，目前臨床上理解的微覺醒(microarousal)實則為多導睡眠監(jiān)測中判讀的覺醒(arousal)，在外文文獻中也用microarousal或arousal 來代表判讀規(guī)則下的覺醒(arousal)。本文所述微覺醒即為判讀規(guī)則下的覺醒。微覺醒指數增加目前被認為是睡眠碎片化的一種表現(xiàn)，頻繁的微覺醒會打亂睡眠結構，使睡眠中最重要的3期睡眠及快速眼動睡眠比例降低，從而導致白天嗜睡、記憶力下降等癥狀[4]，這在多個臨床試驗中已得到驗證。

目前覺醒的判讀規(guī)則沿用1992年美國睡眠障礙協(xié)會制定的規(guī)則(arousal：在睡眠期如果突發(fā)腦電圖頻率轉換，包括α、θ和/或大于16 Hz頻率但不是睡眠梭形波，持續(xù)時間≥3 s，并且此前至少有10 s的穩(wěn)定睡眠)，在近30年的研究中覺醒的概念已經被擴展，delta波或k型復合體等高振幅的腦電波，也反映了一種特殊的覺醒過程，同時調動了抗覺醒反應[5]。雖然該覺醒規(guī)則一直被質疑，但目前覺醒的判讀仍然使用此規(guī)則[6]。經典的循環(huán)交替模式認為微覺醒是一種具有周期性的復雜的現(xiàn)象。微覺醒的發(fā)生不僅涉及大腦皮層區(qū)域，還涉及其他大腦中樞和周圍神經成分。因此，睡眠中的覺醒反應并不局限于單一模式，而是一個連續(xù)頻譜的一部分，包括腦電圖同步特征、腦電圖去同步特征或兩者的結合[7]。

微覺醒的發(fā)生機制

微覺醒可分為繼發(fā)于呼吸、腿動等事件的微覺醒及自發(fā)性微覺醒，在此僅敘述自發(fā)性微覺醒的發(fā)生機制。Halász和Bódizs[8]認為自發(fā)性微覺醒是健康睡眠調節(jié)的一部分，可能在睡眠的可逆性方面發(fā)揮作用，也就是說，如果沒有微覺醒，睡眠可能就會持續(xù)進行下去。微覺醒也可以在睡眠和環(huán)境之間進行遠程連接，以保持對外部危險的某種程度的警覺。在Dvir等[9]的研究中，通過經驗分析、分析推導和模型模擬表明，微覺醒的本質可能是神經元的閾下電壓波動引起的活動。

覺醒和正常清醒需要位于腦干和下丘腦后部的幾個促覺醒神經核團協(xié)同活動，這些神經核團形成了上行覺醒系統(tǒng)，上行覺醒系統(tǒng)由兩條主要通路組成。一種途徑包括膽堿能神經元，通過丘腦和基底前腦[10]的神經支配產生皮層激活。通過第二種途徑，單胺能神經元繞過丘腦激活外側下丘腦區(qū)、基底前腦和大腦皮層的神經元群。Dvir等[9]證明自發(fā)性微覺醒由促醒神經元膜電位的隨機波動引起。這些神經元的波動是一種內在現(xiàn)象，是在沒有任何外部刺激的情況下觀察到的，被稱為閾下電壓波動。具體地說，來自腦干促醒系統(tǒng)中一組神經元(每一個都低于激發(fā)閾值)的神經元噪聲(即神經元閾下電位波動)電流的疊加超過皮質神經元的興奮性閾值時，從而引發(fā)短暫的覺醒。神經元噪聲有明顯的溫度依賴性—隨著溫度的升高，神經元噪聲降低。該學說在嬰兒猝死綜合征中得到了很好的驗證。早晨晝夜節(jié)律溫度升高，加上環(huán)境溫度升高和嬰兒對環(huán)境溫度敏感性高，可以顯著降低覺醒能力，這是嬰兒猝死綜合征發(fā)生的可能原因。

微覺醒的意義

微覺醒是睡眠結構必不可少的部分Watson等[11]提出睡眠對神經活動的一種新的調節(jié)方式。睡眠并不能簡單地降低神經元整體的放電率，快放電和慢放電神經元的放電頻率在睡眠中是均勻的，這種效應是由于快速眼動期、非快速眼動期和微覺醒的貢獻。非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠降低了快放電神經元的活性，并有可能上調慢放電神經元的放電。相比之下，快速眼動(rapid eyes movement，REM)睡眠的作用是降低整個頻率譜的放電率，而微覺醒增加了慢放電神經元的放電頻率。睡眠的最終結果是使神經元放電分布均勻化。這些發(fā)現(xiàn)與經典的突觸內穩(wěn)態(tài)模型[12]不一致，此研究表明微覺醒在睡眠穩(wěn)態(tài)中減小放電離散度發(fā)揮著必不可少的作用，為睡眠調節(jié)網絡興奮性提供了新的視角。近年有研究認為微覺醒對慢波睡眠有調控及維穩(wěn)的作用，其觀察到微覺醒發(fā)生之前總伴隨著皮層及海馬局部場電位的振幅的突然降低及頻率的動態(tài)跳躍[13- 14]，以此來對慢波睡眠進行調節(jié)。

微覺醒可以將睡眠者與周圍世界聯(lián)系起來，保持相關信息的選擇，使機體適應外部世界的危險和需求。從這個動態(tài)的角度看，持續(xù)的階段性事件會對信息處理的其他要素產生影響。覺醒的另一個作用是改變或多或少的刻板的內源性決定[5]。微覺醒的動力學和神經起源尚不明確，其病理標準尚未確定，目前在正常睡眠者中使用的一個合理的值是每小時10～12個覺醒[15]。

微覺醒參與睡眠知覺障礙及夢境回憶的過程與睡眠的客觀評分相比，失眠癥患者常有主觀失眠。對入睡時間的錯覺與過度覺醒有關，這是失眠病理生理學的一個關鍵概念。許多研究表明睡眠碎片化在睡眠起始的錯覺中起作用，微覺醒作為睡眠碎片化的微觀指標，也有關于微覺醒與睡眠知覺障礙的相關研究。研究顯示原發(fā)性失眠患者的第一個睡眠周期在REM睡眠和NREM睡眠期間微覺醒的頻率顯著增加，REM期更加明顯[16]。微覺醒頻率在REM期中顯著增加，提示失眠患者的REM期睡眠可能發(fā)生質的改變，表明失眠患者的REM睡眠可能特別容易受到干擾，與“快速眼動睡眠不穩(wěn)定”假設[17]相符合。另外，當健康的睡眠者戴上面罩引起微覺醒時，他們報告的入睡潛伏期比對照組長，而多導睡眠監(jiān)測計算的入睡潛伏期不長于對照組[18]。

2018年Siclari等[19]研究失眠患者NREM期微覺醒與夢境回憶之間的關系。夢的發(fā)生通常伴隨背景慢波的減少，但在慢波減少的基礎上會出現(xiàn)間斷的又陡又大的慢波，而在大慢波后通常伴隨微覺醒，在腦中央偏右側區(qū)域記錄到的微覺醒在夢境體驗組和無法回憶的夢境體驗組之間是有差異的，說明微覺醒可能會促進夢境的回憶，這一研究可能對失眠患者多夢提供了新的解釋。

微覺醒導致精神障礙及認知障礙Baglioni和Riemann[20]認為，REM期睡眠的慢性碎片化可能導致神經網絡的退化，包括邊緣區(qū)和副邊緣區(qū)。這種功能障礙可能導致情緒和認知改變，并增加患抑郁癥的風險。腦電波頻率的增快影響睡眠啟動時記憶的形成，從而使失眠患者不能區(qū)分睡眠與覺醒，以及影響對入睡前等待時間及睡眠總時間的判斷，可能也是導致失眠患者焦慮的一個原因。有研究顯示，慢性失眠患者存在警覺性、注意力、定向力、記憶力以及執(zhí)行功能等認知方面的損害[21]。微覺醒的數量增加可以減少情景記憶，特別是對空間和時間背景的回憶，這可能是海馬體中產生了不穩(wěn)定的信息存儲[22]。在健康人的慢波睡眠期間，這種暫時編碼的海馬信息被重新激活并傳遞到大腦皮層并整合到更永久的記憶中，而頻發(fā)的微覺醒導致慢波睡眠縮短，所以沒有儲存成為更永久的記憶。

微覺醒與應激反應有關在100名軍官中，微覺醒指數增加被觀察到作為早期生活創(chuàng)傷事件的結果，也與后期生活的夜間破壞性行為、潮熱、噩夢等行為的增加有關[23]。在失眠癥[16]、患有創(chuàng)傷后應激障礙的人群[22，24]以及創(chuàng)傷后應激障礙的動物模型中也可以觀察到微覺醒的增加[25]。微覺醒與應激反應的作用機制被認為與藍斑核有關。最近，Wassing等[26]證明不穩(wěn)定的REM期睡眠可以阻礙夜間杏仁核反應的情緒處理過程。藍斑被認為與應激反應有關，促進去甲腎上腺素的釋放，阻礙突觸的去電位，促進長期電位[27]。在REM期睡眠中，當包括杏仁核在內的邊緣系統(tǒng)被激活時，藍斑會被抑制。而不穩(wěn)定的REM會使杏仁核的適應能力下降，導致藍斑的持續(xù)激活，干擾大腦邊緣回路的重組，從而使情緒壓力在一夜之間消失的能力下降[28]。夜間杏仁核的適應能力與穩(wěn)定的REM期睡眠的持續(xù)時間成正比，與REM期睡眠的不穩(wěn)定性成正比。而杏仁核的夜間適應過程的慢性不足可能導致白天的過度興奮。微覺醒被認為是失眠癥的標志，且隨著失眠癥嚴重程度的增加夜間情緒調節(jié)的能力也會越差。這一機制的發(fā)現(xiàn)可能會為過度覺醒機制提供線索。

微覺醒與心率及血壓的增加有關有很好的證據表明，微覺醒與血壓和心率的增加有關。Sforza等[29]發(fā)現(xiàn)心率增加與運動相關微覺醒具有更強的相關性，血壓峰值出現(xiàn)在微覺醒開始后平均(7.1±0.9)s。Azarbarzin[30]等研究微覺醒的強度與心率的關系，通過小波變換量化的微覺醒強度與微覺醒相關的心動過速密切相關，而且這種關系的增益在受試者之間不同。在每個受試者中，微覺醒強度和心率變化之間存在極好的相關性。大量低強度微覺醒不能甚至很少引起心率變化，提示低強度微覺醒可能沒有臨床意義，對于中等強度微覺醒，心率平均增加3.1～11.7次/min。但是，受試者之間的關系斜率差異很大，在給定的微覺醒強度下，受試者心率的增加有很大的差異。受試者之間的差異可能反映了不同的微覺醒反應和/或對給定微覺醒刺激的不同心率反應。

小結與展望

微覺醒作為睡眠的微觀結構越來越受到關注，其與慢性失眠相關研究結論之間存在一些矛盾，需規(guī)模更大更深入細致的研究。期望通過微覺醒指標判斷失眠嚴重程度及日間癥狀、對比治療前后微覺醒指標的改變來評估治療效果，睡眠微結構的定量分析有望成為評估睡眠質量的一個指標，是研究失眠與微覺醒之間關系的意義。