黃 浩，陳湘平，李程錦，陳鳳朱，林立偉，張金炎，滕真真，趙白熒

福建省立醫(yī)院北院福建省老年醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福州350003

在臨床工作中，經(jīng)常遇到革蘭陰性桿菌感染膿毒癥患者B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)顯著升高，但沒(méi)有心力衰竭(心衰)的癥狀，血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)也無(wú)明顯心衰表現(xiàn)。在沒(méi)有進(jìn)行床邊超聲心動(dòng)圖和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)時(shí)，由于擔(dān)心患者有嚴(yán)重的心衰，不敢進(jìn)行容量負(fù)荷試驗(yàn)、被動(dòng)抬腿試驗(yàn)或直接液體復(fù)蘇，使患者無(wú)法得到有效的液體治療。本研究通過(guò)前瞻性研究，旨在探討革蘭陰性桿菌感染膿毒癥患者血清BNP水平與血清炎性細(xì)胞因子及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)性，以判斷革蘭陰性桿菌膿毒癥BNP顯著升高的原因。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取2017年5月至2019年10月福建省老年醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的革蘭陰性桿菌感染引起膿毒癥的患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2016年國(guó)際膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)血培養(yǎng)或膿腫、胸水、腹水培養(yǎng)檢出革蘭陰性菌；(3)入院后且發(fā)病24 h后，抽血檢測(cè)BNP、內(nèi)毒素、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)；(4)抽血檢測(cè)前后2 h內(nèi)行脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)和心臟彩超檢測(cè)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者既往有左心衰和/或右心衰，包括擴(kuò)張型心肌病、急性或慢性肺心病、心臟瓣膜病等；(2)永久性心房顫動(dòng)；(3)慢性腎衰竭患者。

倫理學(xué)：遵循的程序符合國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制訂的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào)：2017322)，治療及檢測(cè)受試對(duì)象或其親屬均知情同意。

觀察指標(biāo)

血檢測(cè)指標(biāo)：收集患者入院后且發(fā)病24 h以后的BNP(化學(xué)發(fā)光免疫分析法)、內(nèi)毒素(動(dòng)態(tài)濁度法)、PCT(電化學(xué)發(fā)光法)、CRP(免疫比濁法)、cTnI(化學(xué)發(fā)光法)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)(乳酸、剩余堿)。

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：收集抽血檢測(cè)前后2 h內(nèi)的經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，包括左心室舒張期末容積、左心室收縮期末容積、舒張?jiān)缙诙獍昕绨暄魉俣确逯?early diastolic transmitral velocity，E)、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度(early mitral anulus diastolic velocity，E’)、三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)，計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、E/E’比值。LVEF≤50%提示收縮功能障礙[2]；E/E’比值≥15提示左室舒張功能不全；TAPSE<16 mm提示右室收縮功能障礙[3]。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：收集抽血檢測(cè)前后2 h內(nèi)通過(guò)脈波指示劑連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)儀用熱稀釋法測(cè)得的心排血指數(shù)(cardiac index，CI)，并收集中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用多元Logistic逐步回歸法分析影響B(tài)NP水平升高的危險(xiǎn)因素，入選標(biāo)準(zhǔn)α1=0.05和剔除標(biāo)準(zhǔn)α2=0.10。采用Pearson相關(guān)分析BNP與各指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本情況納入141例患者，排除35例，最終106例患者納入研究。106例患者年齡(75.4±8.5)歲，男性62例、女性44例。除9例慢性阻塞性肺疾病患者外，其余患者發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)均無(wú)心悸、胸悶、下肢水腫等心衰癥狀。其中96例患者半年來(lái)檢查過(guò)超聲心動(dòng)圖，包括9例慢性阻塞性肺疾病患者，LVEF>50%，平均0.568+0.043。肺收縮壓的估計(jì)值沒(méi)有增加，無(wú)右心肥大和心房肥大。引起膿毒癥的感染性疾?。?1例(48%)腹腔感染，26例(25%)肺部感染，20例(19%)導(dǎo)管相關(guān)血流感染，6例(6%)皮膚和軟組織感染，2例(2%)膿胸。引起膿毒癥的病原菌：肺炎克雷伯菌33例(31%)，大腸埃希菌29例(27%)，銅綠假單胞菌20例(19%)，鮑曼不動(dòng)桿菌14例(13%)，嗜麥芽窄食單胞菌4例(4%)，其他非發(fā)酵陰性桿菌6例(6%)。BNP平均值(2398.45±421.45)ng/L，其中高于平均值者有60例，這60例患者中CI<50.0 ml·s-1·m-2者有41例(68.3%)，LVEF≤50%者37例(61.7%)，E/E’≥15者38例(63.3%)，TAPSE<16 mm者24例(40.0%)。

BNP≥2400 ng/L的單因素分析結(jié)果以往國(guó)內(nèi)外均無(wú)膿毒癥患者BNP顯著升高界值的研究，根據(jù)本研究中BNP的平均值，以BNP≥2400 ng/L作為分界線界定嚴(yán)重升高，對(duì)本研究的膿毒癥患者進(jìn)行分組以判斷BNP嚴(yán)重升高的因素。將患者分為BNP<2400 ng/L組(46例)和BNP≥2400 ng/L組(60例)。單因素分析顯示，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)、PCT、內(nèi)毒素、LEVF、MAP、CVP、cTnI、CI、乳酸與BNP≥2400 ng/L有關(guān)(表1)。

表1 BNP≥2400 ng/L的單因素分析

多元Logistic回歸分析BNP≥2400 ng/L的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子對(duì)APACHE Ⅱ、SOFA、年齡、內(nèi)毒素、PCT、CRP、LVEF、E/E’、TAPSE、CVP、MAP、cTnI、CI、乳酸、堿剩余、動(dòng)脈氧分壓進(jìn)行BNP≥2400 ng/L的多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示內(nèi)毒素、PCT、LVEF、cTnI、CI、乳酸是BNP≥2400 ng/L的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表2)。

表2 BNP≥2400 ng/L預(yù)測(cè)因子的多元Logistic回歸分析

BNP與內(nèi)毒素、PCT、LVEF、CI、cTnI、乳酸的相關(guān)性BNP與CI(R=-0.514，P<0.001)、LVEF(R=-0.552，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，與乳酸(R=0.265，P=0.032)、cTnI(R=0.204，P=0.036)、PCT(R=0.801，P<0.001)、內(nèi)毒素(R=0.765，P<0.001)呈正相關(guān)。CI、LVEF、PCT、內(nèi)毒素的R值絕對(duì)值大于0.5，說(shuō)明相關(guān)性較好(圖1)。

圖1 革蘭陰性桿菌感染膿毒癥患者BNP與CI(A)、LVEF(B)、PCT(C)、內(nèi)毒素(D)、血乳酸(E)、cTnI(F)的相關(guān)性

討 論

膿毒癥是身體對(duì)嚴(yán)重感染的反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)同時(shí)傷害其自身的組織和器官，且出現(xiàn)威脅生命的狀況[4]。以往研究表明，當(dāng)心室肌細(xì)胞受到肌細(xì)胞伸展的刺激時(shí)，BNP分泌和釋放到血液循環(huán)中[5]。膿毒癥常合并心肌損傷，引起cTnI升高。心肌損傷達(dá)到一定程度，引起心功能障礙，導(dǎo)致心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷，才會(huì)引起B(yǎng)NP升高[6]。本研究證實(shí)，cTnI雖然是BNP升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但OR值相對(duì)內(nèi)毒素、PCT，明顯更接近1，進(jìn)一步行Pearson相關(guān)分析R值也相對(duì)較低，均提示BNP升高與內(nèi)毒素和PCT有更密切的關(guān)系。所以心肌損傷可能是革蘭陰性桿菌膿毒癥患者BNP升高的一個(gè)因素，但不是最主要因素。本研究BNP顯著升高組(BNP≥2400 ng/L)，cTnI均值0.57±0.35基本小于1，說(shuō)明心肌損傷并不嚴(yán)重，和顯著升高的BNP并不匹配也說(shuō)明了這點(diǎn)。近年有研究顯示，膿毒癥患者BNP水平顯著升高主要與炎性因子有關(guān)[7]；N末端前體BNP和膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)性強(qiáng)于血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[8]。

LVEF和E/E’是診斷收縮功能障礙心衰和舒張功能障礙心衰的重要依據(jù)，TAPSE<16 mm是右心衰的重要依據(jù)[9]。熱稀釋法測(cè)定的CI也是診斷心衰的有力證據(jù)[10]。有研究證實(shí)，BNP≥700 ng/L判斷存在失代償心衰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高于95%[11]。本研究60例患者BNP≥2400 ng/L，已明顯超過(guò)這個(gè)數(shù)值。然而，這60例患者的其他心衰有力證據(jù)，如CI<50.0 ml·s-1·m-2僅有41例(68.3%)，LVEF≤50%僅37例(61.7%)；E/E’≥15僅38例(63.3%)，TAPSE<16 mm僅24例(40.0%)。迄今為止最大的研究也顯示，膿毒癥患者舒張性功能不全占54%，而收縮功能不全占23%，BNP顯著升高占72%[12]。表明膿毒癥患者BNP的增加很可能不是主要由心力衰竭引起。更早也有研究表明，在無(wú)心衰臨床表現(xiàn)及心功能不全超聲心動(dòng)圖證據(jù)的膿毒癥患者中BNP水平也增高。Shor等[13]報(bào)道，21例左心室功能正常的膿毒癥及膿毒性休克患者BNP>500 ng/L，且通過(guò)心臟彩超檢測(cè)左心室功能無(wú)明顯降低，并證實(shí)BNP水平與CRP、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6、APACHE Ⅱ顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，BNP水平升高可以用另一種機(jī)制來(lái)解釋，膿毒癥患者BNP水平升高的另一個(gè)可能原因是大量炎性因子(如IL、腫瘤壞死因子)和內(nèi)毒素的釋放。另有研究顯示，在人的孤立心室肌中，脂多糖誘導(dǎo)BNP合成；而腫瘤壞死因子-α、IL- 1β或IL- 6對(duì)BNP的釋放無(wú)影響[14]。還有研究表明，脂多糖能夠獨(dú)立于心臟負(fù)荷條件而增加BNP的mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)BNP濃度的顯著增加[15]。細(xì)菌脂多糖是目前所知引起人血清PCT的水平升高最重要的一種刺激因子[16- 17]。本研究證實(shí)，LVEF、CI、乳酸、cTnI、內(nèi)毒素和PCT是革蘭陰性桿菌感染膿毒癥患者BNP顯著升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中內(nèi)毒素、PCT的OR值明顯偏離1，相關(guān)性最好。進(jìn)一步行相關(guān)性分析顯示，BNP與PCT、內(nèi)毒素呈強(qiáng)相關(guān)，比BNP與LVEF及CI關(guān)系更為密切；BNP與乳酸及cTnI相關(guān)性較弱。

膿毒癥患者BNP升高，目前國(guó)內(nèi)研究多集中在對(duì)膿毒癥患者病情嚴(yán)重性關(guān)系和判斷預(yù)后的意義[18- 19]。戢文利等[20]和陳太碧等[21]的研究均證實(shí)膿毒血癥患者N末端B型利鈉肽原水平與PCT水平相關(guān)。但他們都沒(méi)有對(duì)比分析引起N末端B型利鈉肽原升高的心衰及心肌損害指標(biāo)。

內(nèi)毒素的主要成分是脂多糖，由革蘭陰性菌釋放。革蘭陰性菌感染后2 h內(nèi)內(nèi)毒素水平顯著升高，8～24 h內(nèi)達(dá)到峰值[22- 23]。PCT在細(xì)菌感染后4 h可檢測(cè)到，6 h 后急劇上升，12～24 h達(dá)到峰值[16]。CRP在細(xì)菌感染后6～8 h開始升高，24～48 h達(dá)高峰[24]。BNP在心室肌受到刺激因素后約24 h達(dá)高峰[12]。內(nèi)毒素、PCT、BNP和CRP均于24 h達(dá)到峰值，因此，本研究選擇發(fā)病24 h后的指標(biāo)值進(jìn)行分析，減少了干擾因素。還需要更多基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)膿毒癥引起B(yǎng)NP升高的主要因素。

綜上，內(nèi)毒素及炎癥反應(yīng)很可能是革蘭陰性桿菌膿毒癥BNP明顯升高的更重要刺激因子，所以，革蘭陰性桿菌膿毒癥患者BNP明顯升高時(shí)，要考慮內(nèi)毒素及炎癥刺激引起。如果無(wú)明顯心衰癥狀體征或心臟彩超、血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)無(wú)嚴(yán)重心衰表現(xiàn)，且存在容量反應(yīng)性，需要給予積極液體復(fù)蘇。不要只因?yàn)锽NP明顯升高，就認(rèn)為患者合并嚴(yán)重心衰，不予進(jìn)行積極液體復(fù)蘇。