陶 然 葉 茂 陳慶興 龐 陽 徐 曄 杜建青 朱文青 胡 偉 張英梅

心源性卒中可導致缺血性卒中的發(fā)生[1]，心房顫動(簡稱房顫)是心源性卒中最常見的原因[2]?？鼓委熓穷A防房顫所致心源性卒中的主要方法。房顫通常分為持續(xù)性房顫與陣發(fā)性房顫。已有研究[3-4]結(jié)果表明，無論陣發(fā)性或是持續(xù)性房顫，予CHA2DS2-VASc評分指導的抗凝治療均可帶來相似的獲益。

房顫的確診通?；诨颊叱霈F(xiàn)心悸等臨床癥狀，再通過12導聯(lián)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心律失常；隨著起搏器等心電監(jiān)測儀器應用的增加，沉默性房顫(silent atrial fibrillation)逐步被發(fā)現(xiàn)和認識。沉默性房顫也稱亞臨床房顫(subclinical atrial fibrillation)或無癥狀房顫(asymptomatic atrial fibrillation)；其中通過起搏器記錄發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫應被稱為心房高頻事件(atrial high rate episodes)。沉默性房顫通常無癥狀，僅在回顧患者心電記錄時發(fā)現(xiàn)存在一段快速的房性心律失常記錄。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，有20%～40%腦卒中是無法確定栓塞來源的隱源性腦卒中[5]；在這些隱源性腦卒中患者中，有10%～30%可能是由沉默性房顫導致的[6]，由此引出了此類房顫是否需要抗凝及其抗凝策略的問題。此外，已有研究[7]結(jié)果證實，沉默性房顫的發(fā)生及后期進展與癥狀性房顫密切相關，而癥狀性房顫與血栓栓塞的關系已明確。Wita等[8]的研究結(jié)果表明，部分肺靜脈隔離術后患者的房顫可表現(xiàn)為沉默性房顫的發(fā)作。因此，沉默性房顫的相關進展具有重要意義，本文通過回顧近年來文獻，對沉默性房顫及卒中預防策略進行探討。

1 沉默性房顫的診斷

1.1 植入性醫(yī)療器械發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫 當前指南認為，對于不明原因的腦卒中患者應當考慮予以植入心電監(jiān)測儀器，以便發(fā)現(xiàn)沉默性房顫；且對于植入性心電監(jiān)測儀器發(fā)現(xiàn)的心房高頻事件應當予以充分分析，以確定是否存在沉默性房顫發(fā)作的可能[5]。Maervoet等[9]的研究結(jié)果顯示，選擇植入性心電監(jiān)測儀器追蹤沉默性房顫的效價比值得肯定。根據(jù)起搏器的程序設定，起搏器所記錄的心房高頻事件與心電圖證實的房顫密切相關[10]。具有心房電極的起搏器或植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)對房顫的診斷準確率非常高，可以探測到95%的房顫事件發(fā)作[11]，植入性心電監(jiān)測儀器的診斷特異度也可以達到85%[12]。通過植入醫(yī)療器械來量化房顫負荷具有重要的臨床意義；研究[13]結(jié)果顯示，及時向醫(yī)師提供有關房顫負荷的信息可完善針對患者的抗血栓預防處理。但對于起搏器所記錄的心房高頻事件不能簡單等同于房顫發(fā)作，必須進行人工回顧分析，因為起搏器程序可能對房顫的發(fā)生誤判，例如遠場信號和噪聲信號，以及其他房性快速型心律失常，如房性心動過速、心房撲動等[14]。

1.2 可穿戴設備發(fā)現(xiàn)的沉默性房顫 除了植入性心電監(jiān)測儀器外，采用可穿戴式心電監(jiān)測設備也被認為是發(fā)現(xiàn)沉默性房顫的方法之一。2019年美國心臟病學會發(fā)布的一份科學聲明認為，可以使用可穿戴設備發(fā)現(xiàn)沉默性房顫[6]?！睹绹t(yī)學會雜志》刊出的一篇隨機對照試驗結(jié)果顯示，可穿戴式心電監(jiān)測設備可以明顯提高房顫的診斷率和治療率，且越早穿戴，房顫的診斷率越高[15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，臨床上廣泛使用的動態(tài)心電圖(Holter)診斷房顫的陽性率明顯低于持續(xù)的植入性心電監(jiān)測儀器，考慮此差異主要與監(jiān)測時長和監(jiān)測頻次相關，而延長監(jiān)測時間和進行持續(xù)性監(jiān)測可以提高房顫發(fā)現(xiàn)率。Reverberi 等[17]應用一種佩戴于胸前的便攜式心電記錄儀進行了一項小樣本的研究，該設備可以自動計算R-R間期并通過藍牙設備反饋結(jié)果并記錄于智能手機終端，結(jié)果顯示，與標準12導聯(lián)心電圖記錄儀相比，該便攜式心電記錄儀捕捉沉默性房顫的靈敏度和特異度很高。

近年來，以智能手表結(jié)合手機應用軟件(App)為代表的新型可穿戴設備的心率監(jiān)測功能受到廣泛關注，其可通過智能手表光學信號記錄并計算脈搏是否規(guī)律來判斷是否有房顫發(fā)作。一項大型研究應用智能手表對超過40萬名既往無房顫病史的志愿者進行監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，其中0.52%被監(jiān)測到了不規(guī)律的脈搏信號；隨后對這些人員連續(xù)使用電極片進行心電監(jiān)測至少1周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34%被證實存在房顫，且智能設備的陽性預測值可達84%[18]。Mccallum等[19]認為,智能設備可能對提高沉默性房顫的發(fā)現(xiàn)率產(chǎn)生重要貢獻。但不同的智能設備之間的準確性存在一定的差異[20]。臨床可進行綜合考慮，以優(yōu)選方案來篩查沉默性房顫。

2 沉默性房顫的流行病學及其與卒中的關系

2.1 沉默性房顫的流行病學 目前，大部分沉默性房顫的數(shù)據(jù)來源于植入性醫(yī)療器械的統(tǒng)計，但其發(fā)現(xiàn)沉默性房顫的比例與可穿戴設備發(fā)現(xiàn)的比例間差異較大，原因可能是植入性醫(yī)療器械使用者中，器質(zhì)性心臟病患者的比例高于可穿戴設備的佩戴者，而器質(zhì)性心臟病是房顫的高危因素。由于定義沉默性房顫發(fā)作的持續(xù)時間及下限心率等不一，故不同的研究結(jié)果顯示的沉默性房顫發(fā)生率有較大的異質(zhì)性。表1總結(jié)了幾個較大型研究報道的沉默性房顫的發(fā)生率。

表1 幾項大型研究報道的沉默性房顫發(fā)生率

2.2 沉默性房顫與卒中的關系 癥狀性房顫會使卒中發(fā)生風險增加4～5倍，沉默性房顫的卒中發(fā)生風險則增加2.0～2.5倍，且有研究[25]提示臨床常用的CHA2DS2-VASc評分似乎不能用來預測沉默性房顫的卒中發(fā)生風險。Mahajan等[7]對經(jīng)植入性心電監(jiān)測儀器確診的沉默性房顫患者進行了一項meta分析，共納入了11項既往研究成果，包含15 353例患者，結(jié)果顯示有35%的患者發(fā)生沉默性房顫，2項研究報道了沉默性房顫有進展為癥狀性房顫的風險，風險系數(shù)為5.66倍；沉默性房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風險比無沉默性房顫患者高2.41倍，卒中發(fā)生為1.89/100人年。一項針對10 016例植入心電監(jiān)測儀器患者的研究[26]結(jié)果顯示，有43%的患者存在1 d內(nèi)持續(xù)5 min以上的房顫(中位發(fā)現(xiàn)時間為2個月)，18%的患者持續(xù)1 h以上，13%的患者持續(xù)6 h以上，10%的患者持續(xù)至少12 h，6%的患者在1 d內(nèi)持續(xù)23 h以上。在植入心電監(jiān)測儀器后隨訪期間發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者中，有46%的患者心電記錄可發(fā)現(xiàn)有5 min以上的房顫記錄。經(jīng)過調(diào)整基線的CHA2DS2-VASc評分及口服抗凝藥物變量后，研究者發(fā)現(xiàn)每日房顫時間的連續(xù)變量值與卒中事件具有顯著相關性[風險比(HR)=1.03/h，95%CI為1.00～1.05，P=0.040]，且記錄的房顫時間越長，卒中和TIA的發(fā)生風險越大。

基于心房高頻事件與房顫密切相關，2012年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的ASSERT研究(the asymptomatic atrial fibrillation and stroke evaluation in pacemaker patients and the atrial fibrillation reduction atrial pacing trial)[23]發(fā)現(xiàn)，既往無房顫病史者植入起搏器或ICD后3個月內(nèi)被記錄到心房高頻事件的比例可達10.1%，在隨訪中發(fā)現(xiàn)4.2%的患者發(fā)生缺血性卒中或全身性栓塞事件，而未被記錄到心房高頻事件的患者只有1.7%發(fā)生缺血性卒中或全身性栓塞事件。Diederichsen等[27]研究了590例先前無房顫發(fā)作但屬于卒中高危人群的患者，對其植入心電監(jiān)測儀器，發(fā)現(xiàn)有35%的患者可有持續(xù)6 min以上的房顫發(fā)生，其中16%患者的房顫可持續(xù)24 h以上。但上述研究均承認可能存在選擇偏倚，如受試者中均有較多的心力衰竭(簡稱心衰)患者，而心衰是房顫的危險因素之一。

2.3 沉默性房顫在隱源性卒中患者中的發(fā)生情況 研究結(jié)果表明，已發(fā)生不明原因栓塞的患者，在隨訪過程中可追蹤到相當比例的沉默性房顫的發(fā)生。Gladstone等[16]對572例6個月內(nèi)發(fā)生過不明原因缺血性卒中或TIA事件的患者植入心電監(jiān)測儀器，結(jié)果顯示有16.1%的患者在3個月內(nèi)被監(jiān)測到發(fā)作時長>30 s的房顫事件發(fā)生，而對照組患者(僅增加1次Holter檢查)中僅有3.2%被發(fā)現(xiàn)發(fā)生沉默性房顫事件。與之類似，卒中與無癥狀房顫(cryptogenic stroke and underlying AF，CRYSTAL-AF)試驗也納入了441例不明原因卒中患者，對試驗組植入心電監(jiān)測儀器6個月,有8.9%的患者被發(fā)現(xiàn)有發(fā)作時長>30 s的房顫事件發(fā)生，而對照組僅有2.0%的患者被記錄到沉默性房顫事件[28]。

3 沉默性房顫的抗凝治療

3.1 CHA2DS2-VASc評分指導下的抗凝 目前并沒有針對沉默性房顫抗凝的明確推薦建議，有學者認為對存在沉默性房顫伴腦梗死或TIA的患者，或無腦梗死(或TIA)但CHA2DS2-VASc評分≥2分(男性) 或3分(女性)的患者應當啟動抗凝治療[29]。但目前對于直接應用CHA2DS2-VASc評分指導沉默性房顫抗凝的治療尚有爭議[6]，主要由于CHA2DS2-VASc評分指導沉默性房顫治療的證據(jù)較少，且CHA2DS2-VASc評分中多項栓塞評分指標和出血風險指標重合，而沉默性房顫的整體卒中發(fā)生風險低于癥狀性房顫，故可能造成CHA2DS2-VASc評分指導下的抗凝治療有更高的出血風險。

3.2 沉默性房顫發(fā)作時長指導下的抗凝治療 由于沉默性房顫的發(fā)作時長與卒中發(fā)生風險相關，有研究[6,30]認為應當根據(jù)患者的沉默性房顫的發(fā)作時長負荷來決定是否啟動抗凝方案，但啟動的具體指征尚無定論。

Perino等[31]進行了一項回顧性臨床研究，該研究納入了10 212例植入心電監(jiān)測儀器的沉默性房顫患者，并將這些患者根據(jù)每日房顫發(fā)作時長分為>6 min、>1 h、>6 h和>24 h組；結(jié)果顯示，對于未服用抗凝藥物的患者，房顫發(fā)作時間越長，卒中發(fā)生風險越高。在接受抗凝治療的患者中90%以上服用華法林治療，在各抗凝治療組中均觀察到卒中發(fā)生率的下降，但多因素分析結(jié)果顯示，僅在房顫發(fā)作時長>24 h的亞組中行抗凝治療可明確預防卒中的發(fā)生(干預組和對照組分別為1.8%和5.2%,P=0.02)。

3.3 對隱源性卒中患者直接行抗凝治療的探索 由于沉默性房顫的診斷相對困難，有學者提出了對懷疑沉默性房顫所致的腦卒中患者直接進行抗凝治療的方案，但目前證據(jù)并不支持上述觀點。2018年和2019年《新英格蘭醫(yī)學雜志》分別發(fā)表了兩項對隱源性缺血性卒中患者使用新型口服抗凝藥物與阿司匹林預防卒中發(fā)生的效果進行對比的隨機雙盲試驗，這兩項研究的試驗組患者分別口服利伐沙班15 mg和達比加群150 mg或110 mg，對照組口服阿司匹林100 mg，結(jié)果均顯示，口服這兩類新型抗凝藥物相較于阿司匹林預防卒中發(fā)生的效果差異無統(tǒng)計學意義，未顯示出優(yōu)勢，且利伐沙班出血風險較阿司匹林更高[32-33]。

4 總 結(jié)

綜上所述，沉默性房顫可被植入性心電監(jiān)測儀器和可穿戴心電監(jiān)測設備發(fā)現(xiàn)，其中新型智能設備可能是一種非常具有應用前景且便捷的篩查沉默性房顫的工具。沉默性房顫的發(fā)生率與患者的基礎疾病情況密切相關。沉默性房顫可以增加缺血性卒中和全身性栓塞的發(fā)生風險，且發(fā)作時長越長，卒中發(fā)生風險越大。沉默性房顫患者啟動抗凝治療的時機及用藥方案目前并無定論，僅以CHA2DS2-VASc評分為依據(jù)啟動抗凝治療可能不夠全面，應當結(jié)合沉默性房顫發(fā)作時長等要素確定患者的個體化治療方案。