梁宏亮，李子林，董小超，金振曉，劉金成，魏 巍，陳 濤

肺癌是目前臨床上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。 外科手術是治療肺癌的首選方法，但是，對于侵犯臨近器官的晚期肺癌，特別是侵犯心臟、大血管組織的局部晚期肺癌患者，由于術中易出現(xiàn)致命性大出血或心臟功能抑制，因此常規(guī)胸外科手術無法將腫瘤徹底切除并完成切除組織的重建。 體外循環(huán)技術為此類患者的提供了希望。 外科術中建立體外循環(huán)有助于癌組織以及其侵犯組織的徹底切除，有助于控制出血，并保障術中患者的生命安全，從而可能提高手術效果，改善患者預后。 然而，由于國內(nèi)外相關的研究報道有限，缺乏臨床數(shù)據(jù)，因此對體外循環(huán)技術在局部晚期肺癌外科中應用仍然存在爭議。 此外，由于肺部手術與心臟手術特點不同，肺組織切除后造成的肺通氣血流比發(fā)生明顯變化，加之體外循環(huán)本身造成的肺損傷，這些因素導致此類手術的體外循環(huán)技術應用必然與常規(guī)心臟手術不同，但目前相關的研究報道與經(jīng)驗總結有限。 本研究目的是評估體外循環(huán)下切除侵犯心臟大血管的T4ⅢA 期非小細胞肺癌是否安全有效，重點分析總結這類手術的體外循環(huán)應用技術與經(jīng)驗。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象 本文回顧性總結2006 年至2015年由空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心血管外科與第二附屬醫(yī)院胸外科合作完成的16 例體外循環(huán)輔助下局部晚期肺癌（T4ⅢA 期非小細胞肺癌）擴大切除術患者的臨床資料，包括患者一般情況、臨床特征、腫瘤病理學、手術方法、體外循環(huán)技術特點、術后并發(fā)癥及隨訪結果。

1.2 體外循環(huán)與手術方法 全組患者均采用股-股轉流體外循環(huán)方式，胸骨正中切口開胸。 正中開胸止血后給予3 mg／kg 肝素化。 經(jīng)右側股動脈、股靜脈建立體外循環(huán)。 根據(jù)術中需要選擇性應用股靜脈引流負壓吸引裝置（MAQUET）。 使用索林SC 型人工心肺機，科威公司國產(chǎn)膜肺。 體外循環(huán)管路預充肝素1 mg／kg，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg，人血白蛋白20 g、烏司他丁注射液100 萬單位。 術中維持活化凝血時間≥480 s，控制患者中心溫度28至32℃，體外循環(huán)流量50 ～80 ml／（kg·min）。 暴露腫瘤組織，分離腫瘤與心臟、大血管之間的粘連。阻閉升主動脈，經(jīng)主動脈根部灌注1 ∶4 含血心臟停搏液使心臟停跳；或在體外循環(huán)并行心臟跳動下切除腫瘤組織，以及被腫瘤侵犯的心臟、主動脈、肺動脈或腔靜脈的腫瘤周圍組織。 應用戊二醛固定的自體心包、商品化牛心包或人工血管補片修補缺損的心臟、大血管組織。 左心排氣、開放主動脈，心臟復跳。 升主動脈開放后給予鹽酸消旋山莨菪堿注射液（654-2）10 mg。 逐步復溫至39℃維持15 min，降溫至37℃，減少體外循環(huán)流量輔助，停機，拔除股靜脈插管，按1.0～1.5 比例給予魚精蛋白中和肝素，拔除股動脈插管。 部分患者魚精蛋白中和后繼續(xù)切除肺部腫瘤，以縮短體外循環(huán)時間。 完成腫瘤組織徹底擴大切除后，止血關胸。 所有患者在術后6 個月、1 年隨訪復查。 之后每年門診隨訪復查一次。

1.3 研究指標 研究指標包括患者基本特征（年齡、性別），合并疾?。勐宰枞苑渭膊。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、中風、高血壓、腎功能不全］、腫瘤特征（組織學、病理分期）、淋巴結侵犯、心血管器官侵犯（上腔靜脈、下腔靜脈、心包、肺動脈、左心房、右心房、胸主動脈等）、術后并發(fā)癥（心房顫動、心肌梗死、中風、肺炎、肺不張）、腎功能不全（定義為超過基線血清肌酐水平）、體外循環(huán)時間、阻斷時間、手術時間、術后住院時間、出血量、后期腫瘤復發(fā)或轉移等。

1.4 統(tǒng)計分析 對基線、圍手術期和術后相關特征數(shù)據(jù)進行描述性統(tǒng)計。 對分類變量以頻率和百分比進行描述。 對連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk 檢驗進行正態(tài)性檢驗后，對非正態(tài)分布的變量以中位數(shù)和四分位間距［Q（Q1，Q3）］進行描述；對正態(tài)分布變量以均數(shù)±標準差（±s）描述。 統(tǒng)計分析應用SPSS 軟件（IBM SPSS statistics for windows version 25.0；IBM，Armonk，NY）。

2 結 果

2.1 患者術前一般資料 本組納入患者16 例，年齡45～67 歲，男13 例，女3 例，合并癥情況見表1。

表1 16 例患者術前資料

2.2 手術情況 本組患者術中全部順利脫離體外循環(huán)。 體外循環(huán)時間、升主動脈阻閉時間、出血量見表2。 患者腫瘤病理結果顯示鱗癌8 例，腺癌4 例，其他4 例。 本組病例均有腫瘤侵犯心臟或大血管組織。 其中以侵犯心包（8 例，50%）與肺動脈（6 例，37.5%）最為常見，其次為上腔靜脈與心房組織，存在同時侵犯多個心血管組織部位的情況。 術中根據(jù)侵犯范圍切除腫瘤組織后，應用心包補片或人工血管進行了缺損心血管組織的修補。 切除腫瘤的平均大小為（6.3±2.8）cm。 見表2。

表2 患者手術情況（n＝16）

2.3 術后情況 全組患者無圍術期死亡，平均住院時間為（11.9±4.2）d。 術后最常見的并發(fā)癥是肺部感染，其次是肺不張和房顫。 術后有2 例患者出現(xiàn)低心排血量綜合征，應用正性肌力藥物與血管活性藥物治療后好轉。 9 例患者術后進行了紅細胞輸注。 隨訪5 年中，4 例患者出現(xiàn)肺癌復發(fā)。 全組患者未觀察到血行腫瘤播散。 見表3。

表3 患者術后情況（n＝16）

3 討 論

侵犯心臟大血管組織的局部晚期肺癌，即使對于經(jīng)驗豐富的胸外科醫(yī)師來說，完全切除也是一個挑戰(zhàn)。 體外循環(huán)技術的應用對于完全切除此類腫瘤提供了可能性［1-3］。 但是由于此類病例數(shù)較少，對于患者是否有真正的益處還存在爭議。 另外，目前國內(nèi)外關于肺癌切除術中體外循環(huán)的應用技術與相應經(jīng)驗的研究報道較少。 本組16 例病例的回顧性研究證明體外循環(huán)下切除侵犯心臟大血管的T4ⅢA期非小細胞肺癌安全有效，并分析總結這類手術的體外循環(huán)應用經(jīng)驗。

在本組16 例侵犯心臟大血管組織的肺癌患者中，由于體外循環(huán)技術的應用癌組織與病變的心血管組織得以徹底切除，缺損的心血管結構得以安全重建。 顯然體外循環(huán)技術是保證患者術中安全，腫瘤組織得以徹底切除的前提。 但是，肺癌切除術中應用體外循環(huán)技術一個主要顧慮是造成潛在的腫瘤轉移和復發(fā)。 理論上講，體外循環(huán)會促進機體的炎癥反應，并誘導短暫的免疫抑制［4］，會有利于腫瘤組織的生長和擴散。 Vieira［5］和Mistiaen［6］的研究得出了與理論設想相符的結果。 但是，Suzuki［7］的研究結論卻與之相反，他們認為體外循環(huán)的應用與腫瘤的生長和擴散并沒有統(tǒng)計學意義上的相關性。而Pinto 等［8］的研究則認為，體外循環(huán)的應用對于腫瘤生長的作用十分有限，臨床醫(yī)生在制定手術方案時，可以不將其作為優(yōu)先考慮的因素。 本研究結果顯示，對于伴有心臟或大血管浸潤的肺癌患者，通過體外循環(huán)技術的輔助進行腫瘤的根治性切除有助于患者遠期生存，并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的血行播散，患者從體外循環(huán)技術中獲益。 從根本上講其原因是因為局部晚期肺癌患者的長期預后主要取決于切除的完整性［9］。

此外，筆者總結肺癌切除術的體外循環(huán)與心血管外科體外循環(huán)技術應用有所不同。 肺癌患者術前往往合并較嚴重的肺部基礎病變，如COPD，加之術中切除較大范圍的肺組織與體外循環(huán)造成的急性肺損傷，易導致術后肺部通氣與換氣功能異常，低氧血癥發(fā)生率高。 本組數(shù)據(jù)提示，術后肺部感染、肺不張是最常見并發(fā)癥。 因此，術中體外循環(huán)的肺保護非常重要。 在本組病例中強化了皮質激素、654-2 的應用，并且在預充液中加入20 g 白蛋白提高膠體滲透壓。 皮質激素可以有效抑制體外循環(huán)期間炎性因子白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8 與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factorα，TNF-α）的釋放； 654-2可以促進IL-4 和IL-10 這兩種抗炎因子的表達，抑制IL-6、IL-1β 和TNF-α 等促炎性因子表達，并且顯著阻止中性粒細胞趨化向到肺組織中，從而達到減輕急性肺損傷的治療目的［10］。 提高膠體滲透壓有助于肺間質內(nèi)水分，有利于肺泡換氣功能。 通過上述舉措，本組病例，取得了良好的肺保護效果，術后患者均順利脫離呼吸機。

侵犯心臟大血管組織的T4ⅢA 非小細胞肺癌患者是一個異質性群體。 肺癌局部擴大切除手術為不定型手術，術前手術時間不易確定。 本組病例體外循環(huán)中采用28 ～32℃的中度低溫，可以滿足手術需求。 文獻報道肺癌組織中存在新生血管的異常結構，加熱到40℃左右時會導致腫瘤組織中缺氧、乳酸積累、低pH 值和營養(yǎng)缺乏，最終導致癌細胞死亡［11］。 本組病例在復溫階段，將中心溫度提高到39℃維持15 min，以期促進腫瘤細胞死亡。 在本組病例中，患者體外循環(huán)后先處理被侵犯的心血管組織，重建心血管組織缺損，后心臟復跳，逐步停機，魚精蛋白中和肝素后切除病肺組織。 應用此策略有兩點益處：①可以一定程度縮短體外循環(huán)時間，以減少相關損傷；②防止肺癌組織切除時體外循環(huán)血液回收，造成的腫瘤細胞進入機血。 另外，由于腫瘤組織常常侵犯主動脈、腔靜脈與心房組織，常規(guī)經(jīng)升主動脈與腔靜脈插管建立體外循環(huán)具有不確定性。 因此，本組患者均采用了經(jīng)股動脈、股靜脈插管建立體外循環(huán)。 術中要求插管位置合適，引流充分，盡量減少腔靜脈負壓引流，以強化血液保護。 本組病例還提示：肺癌患者術前心臟功能往往無明顯異常，且升主動脈阻閉時間基本在30 min 左右，因此采用1 ∶4含血心臟停搏液可滿足此類手術的心肌保護需求。本組患者升主動脈開放后心臟全部自動復跳， 2 例患者術后出現(xiàn)了一定程度的低心排表現(xiàn)，給予腎上腺素或多巴胺治療后均明顯好轉，順利度過圍術期。3 例患者出現(xiàn)新發(fā)房顫，給予鹽酸胺碘酮藥物治療后痊愈。

然而，體外循環(huán)技術也有不可避免的缺陷，最主要是肝素化過程會損壞人體自身的凝血機制，增加了圍術期出血的風險［9］。 本組患者失血量均數(shù)超過了1 000 ml，紅細胞輸注量超過2 U，這些均不利于患者預后恢復。

綜上所述，體外循環(huán)下行肺癌根治術，可以在無血流條件下徹底切除侵犯心臟、大血管的晚期肺癌腫瘤組織，大大降低外科手術的危險性；體外循環(huán)可以調(diào)節(jié)溫度，通過其加熱功能，可能對腫瘤產(chǎn)生療效；手術過程中無需換氣，為復雜的氣管、隆凸或支氣管重建提供便利。 因此，體外循環(huán)技術的應用可顯著提高侵犯心臟大血管的T4ⅢA 期非小細胞肺癌切除率。 但此類手術與常規(guī)心外科手術不同，體外循環(huán)技術應用有其自身特點。 如能對適合的患者，應用適合的技術，患者可從此類手術中獲益。