鄭浩然 曹立 田沃土

1 臨床資料

患者，男，44歲，因“進(jìn)行性行走不穩(wěn)9年”就診，患者自35歲起出現(xiàn)行走速度慢，易摔倒，并伴有言語含糊不清，旁人難以理解，病情隨時(shí)間逐漸加重。六年前，患者出現(xiàn)書寫笨拙；五年前，開始出現(xiàn)進(jìn)食流食后頻繁嘔吐?，F(xiàn)上下樓梯需攙扶，否認(rèn)長期服用和接觸酒精或藥物史，否認(rèn)感染和卒中史等?；颊叱錾越H婚配家庭，父母為兩代以內(nèi)堂兄妹，家族中無相似共濟(jì)失調(diào)癥狀（圖1 A）。

體格檢查：一般檢查及心、胸、腹部查體未見異常，神志清，吐詞欠流利，眼震輕度，視力粗測正常，四肢肌力5級(jí)；腱反射：雙上肢(+),雙下肢（++）；病理征（-），無高弓足，感覺正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)和輪替試驗(yàn)均欠穩(wěn)準(zhǔn)（表1）?；颊邥r(shí)隔一年來我院進(jìn)行首診和隨訪時(shí)，分別使用國際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（International collaborative ataxia assessment scale，ICARS）進(jìn)行評(píng)估結(jié)果如下：一年前后肢體共濟(jì)失調(diào)（15/52 vs.15/52）、言語障礙（3/8 vs.3/8）和動(dòng)眼功能（1/6 vs.1/6）均未見明顯惡化，而姿勢和步態(tài)障礙（3/34 vs.5/34）略有進(jìn)展（表 2）。

表1 ARCA-1患者的臨床特征

表2 ARCA-1患者共濟(jì)失調(diào)量表（ICARS）

輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、維生素濃度等均正常。眼底鏡檢查正常。頭顱MRI顯示中度彌漫性小腦萎縮，其余未見明顯異常(圖1 B)。

遺傳學(xué)檢查：運(yùn)用遺傳性共濟(jì)失調(diào)Panel進(jìn)行二代測序（測序基因總數(shù)：182，測序深度：200X，覆蓋度：大于98%）結(jié)果提示患者（IV:1）存在 SYNE1基因（NM_182961）純合移碼突變 c.9347delA（p.N3116Mfs*6），家系共分離和一代測序驗(yàn)證提示父親（III:2）為相同突變的雜合攜帶者（母親因已去世未獲得標(biāo)本進(jìn)行基因檢測）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）評(píng)估和分級(jí)指南[1]，該變異被評(píng)為致病變異（PVS1+PM2+PP3）（圖1 A、C）。

圖1 ARCA-1患者家系圖，影像學(xué)檢查及基因一代測序結(jié)果A.家系圖示患者出生自近親婚配家庭，父母為兩代以內(nèi)堂兄妹。B.患者頭顱MRI顯示中度彌漫性小腦萎縮。C.患者（IV:1）存在SYNE1 基因（NM_182961）純合移碼突變 c.9347delA（p.N3116Mfs*6），父親（III:2）為該移碼突變雜合攜帶者。

本例患者表現(xiàn)為晚發(fā)性、緩慢進(jìn)展的的單純型小腦性共濟(jì)失調(diào)并伴有構(gòu)音障礙，其來自近親婚配家庭，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果以及基因檢測結(jié)果，綜合考慮其診斷符合常染色體隱性遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)1型（autosomal recessive cerebellar ataxia type 1，ARCA-1）。

2 討論

ARCA-1是一種呈常染色體隱性遺傳的小腦性共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)為晚發(fā)、進(jìn)展緩慢、單純型共濟(jì)失調(diào)，并伴有構(gòu)音障礙。本病最初是在一群來自魁北克東南部的布爾斯地區(qū)的法裔加拿大家庭中被發(fā)現(xiàn)的[2]。到目前為止，全世界有超過90例ARCA-1患者報(bào)告，大多數(shù)患者為法裔加拿大人。ARCA-1在白種人中患病率較高。在排除弗里德賴克共濟(jì)失調(diào)和最常見的重復(fù)序列擴(kuò)增引起的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxias,SCAs）后，對(duì) 434名白種人患者進(jìn)行SYNE1突變篩查，約5%診斷為ARCA-1[3]。此外，在巴西、日本、土耳其、摩洛哥、阿爾及利亞和斯里蘭卡等地區(qū)報(bào)告了約10例患者[3-7]。除了小腦共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙外，在以往病例中還有其他表型被報(bào)告，如辯距不良、下肢腱反射活躍、掃視和追蹤異常等；影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)彌漫性單純性小腦萎縮[2,7]。既往，ARCA-1被認(rèn)為是一種臨床表現(xiàn)一致性較高的神經(jīng)退行性疾病[2]。然而，最近一項(xiàng)對(duì)26例ARCA-1患者的研究顯示，其中21例除具有典型ARCA-1臨床表現(xiàn)外，還可合并其他表型，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）表現(xiàn)、周圍神經(jīng)病變、精神發(fā)育遲滯、腦干功能障礙和肌肉骨骼異常[3]。此外，來自近親婚配家庭的兩例日本患者和兩例土耳其患者曾被診斷為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病伴或不伴脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)[4,6]。這些發(fā)現(xiàn)表明ARCA-1具有一定的臨床異質(zhì)性。與其他大多數(shù)遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病相比，ARCA-1型的共濟(jì)失調(diào)進(jìn)展相對(duì)緩慢，且致殘程度也相對(duì)較輕[2]。對(duì)64例遺傳學(xué)診斷為ARCA-1的患者進(jìn)行分析，共濟(jì)失調(diào)平均發(fā)病年齡為31.6±7.8歲 （17～46歲），其主要臨床癥狀的嚴(yán)重程度處于輕至中度 （評(píng)估時(shí)患者平均病程為14.33年）[2]。2019年，中國大陸另一有關(guān)ARCA-1的臨床病例報(bào)告中3例ARCA-1先證者平均發(fā)病年齡為22.3歲（18～25歲），3例分別在相應(yīng)病程的第8年、第4年和第10年時(shí)進(jìn)行ICARS評(píng)估，得分分別為32、41和42分，除具有ARCA-1的典型臨床特點(diǎn)外，其中的兩名患者還伴有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害（痙攣步態(tài)、下肢腱反射活躍、病理征陽性）[8]；而本文先證者在起病后第9年的ICARS評(píng)分較上述3例患者低，發(fā)病年齡也相對(duì)較晚，不具有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征；考慮可能與不同突變對(duì)SYNE1蛋白功能影響不同以及ARCA-1的表型異質(zhì)性有關(guān)。

SYNE1是ARCA-1的致病基因，迄今，世界上已報(bào)告了大約50種突變，包括無義突變、錯(cuò)義突變、移碼突變和剪接位點(diǎn)突變[2-3,6-7]。其中大多數(shù)突變被預(yù)測導(dǎo)致相應(yīng)編碼蛋白發(fā)生截短。在124例法裔加拿大ARCA-1患者中，具有內(nèi)含子突變g.306434A＞G的患者占總數(shù)50.8%，這可能與奠基者效應(yīng)有關(guān)[2]。到目前為止，在ARCA-1中尚未發(fā)現(xiàn)基因型-表型相關(guān)性。移碼突變在SYNE1的突變譜中相對(duì)少見[2]。SYNE1基因共有146個(gè)外顯子，本研究所報(bào)告的新致病突變 c.9347delA（p.N3116Mfs*6）為位于第 59號(hào)外顯子的移碼突變，其可導(dǎo)致編碼一錯(cuò)誤截短型蛋白，后者丟失64.5%的正常氨基酸序列。因此，該移碼突變很可能通過無義介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）導(dǎo)致疾病的發(fā)生[9]。

SYNE1位于染色體6q25.2上，是人類基因組中最大的基因之一。它的產(chǎn)物為一含有8797個(gè)氨基酸的Nesprin1 giant蛋白，在小腦皮層的浦肯野氏細(xì)胞和腦干橄欖區(qū)神經(jīng)元中大量表達(dá)[2]。SYNE1是連接質(zhì)膜和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)蛋白spectrin家族成員[10]。spectrin家族還包括PLEKHG4[11]和 SPTBN2[12]，它們分別是 16q相關(guān)的常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)5型的致病基因。有趣的是，兩者均具有晚發(fā)性、緩慢進(jìn)展性、單純性小腦共濟(jì)失調(diào)等特點(diǎn)，表現(xiàn)出與ARCA-1的相似之處。因此，ARCA-1與上述兩種疾病一樣，屬于結(jié)構(gòu)蛋白spectrin家族相關(guān)的遺傳性共濟(jì)失調(diào)[2]。然而，為何這三種蛋白的突變會(huì)導(dǎo)致類似的臨床表現(xiàn)，其機(jī)制仍然未知。Nesprin 1 giant含有 c-末端 Klarsicht/Anc1/Syne1同源性（KASH）域，在ARCA-1的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用；研究表明，KLNes1g（為具有 KASH-LESS Nesprin1 giant變異蛋白）在小腦中表達(dá)最豐富，提示ARCA-1靶向影響小腦功能[13]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，不影響KASH域的SYNE1 KO小鼠沒有發(fā)病，而影響KASH域的兩只SYNE1 KO小鼠表現(xiàn)出Emery Dreifuss肌營養(yǎng)不良樣表型[14]。所有已報(bào)告SYNE1突變（包括本文），均位于KASH域的上游，提示在疾病的發(fā)展過程中，KASH域缺失的SYNE1可能發(fā)揮了其特有的致病性作用。目前 ARCA-1的臨床與發(fā)病機(jī)制研究仍十分有限，隨著高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，將有助于該類患者得到及時(shí)的遺傳學(xué)診斷；進(jìn)一步探討SYNE1致病性突變所引起的分子生物學(xué)功能改變，將為本病的診治提供更多線索。

3 點(diǎn)評(píng)

SYNE1基因突變所致ARCA-1常于成人期起病，其臨床以共濟(jì)失調(diào)為主要特點(diǎn)，病程進(jìn)展相對(duì)較慢。目前，國內(nèi)臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)仍然十分有限，對(duì)于發(fā)病較晚、癥狀相對(duì)單一的成人患者，需進(jìn)一步行ARCA相關(guān)的基因檢測，將有助于本病的臨床和遺傳學(xué)診斷。