張曉娟 李守巍
煙曲霉菌是一種腐生真菌,在花園和溫室土壤肥料等自然環(huán)境中大量存在。顱內(nèi)煙曲霉菌的感染較少見,且多發(fā)生在免疫功能低下的患者,以炎性肉芽腫的病理形式表現(xiàn)的患者更是十分罕見。查閱國內(nèi)外文獻,顱內(nèi)炎性肉芽腫報告僅有2例,且患者均未救治成功[1]。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院成功救治1例煙曲霉菌顱內(nèi)感染的患者,現(xiàn)報告如下。
患者,男,27歲,主因“突發(fā)不能言語伴表情呆滯10 d”入院?;颊哂谌朐呵?0 d工作中突然出現(xiàn)不能言語,雙眼無神,表情呆滯等癥狀,當(dāng)即被同事送往當(dāng)?shù)鼐癫?漆t(yī)院,行頭顱MRI示左額葉占位性病變。轉(zhuǎn)入三博腦科醫(yī)院。查體:體溫 36.2℃,脈博 72次/分,呼吸 18次/分,血壓120 mmHg/65 mmHg,嗜睡,表情呆滯,失語,計算力、定向力查體不配合,雙側(cè)瞳孔直徑4.0 mm,對光反射靈敏,鼻唇溝無變淺,全身深淺感覺查體不合作,四肢肌張力、肌力正常,左下肢巴賓斯基征陰性,右下肢巴賓斯基征可疑陽性。入院頭顱MRI檢查:左額葉占位,考慮炎性改變。見圖1。肺CT結(jié)果示左肺下葉背段炎?乙肝抗原、梅毒抗體、丙肝抗體、抗HIV均陰性。結(jié)核分枝抗菌抗體(-)。EBV抗體陰性。巨細(xì)胞病毒抗體陰性。血常規(guī)示白細(xì)胞7.49×109/L,淋巴細(xì)胞1.5×109/L,中性粒細(xì)胞5.35×109/L。生化檢查示總蛋白67.67 g/L,白蛋白/球蛋白為2.19。尿常規(guī)比重1.032,其他正常。凝血D-二聚體0.73 μg/mL。
圖1 影像資料 A、B為入院時頭部增強的T1WI;C、D為入院時頭部T2WI。A-D頭顱MRI示左額葉白質(zhì)區(qū)見大片不均勻長T1WI長T2WI信號影。考慮炎性變? E為入院時頭CT示左額葉見大片狀不均勻略低密度;F為第1次術(shù)后頭CT示左側(cè)腦室受壓變窄,幕上中線結(jié)構(gòu)右偏,左側(cè)大腦半球腦溝變窄;G為第2次術(shù)前,意識加深后復(fù)查CT,顯示中線右偏約2 cm,病情明顯加重,已形成腦疝;H為第2次術(shù)后頭CT示幕上中線輕度右偏;I為入院時肺CT可見左肺下葉背段炎癥。
入院后第3天,患者出現(xiàn)右側(cè)肢體肌力下降到2級,左側(cè)肢體肌力5級。予以脫水藥物及激素甲潑尼龍(米樂松)80 mg,密切觀察病情。由于患者病情進展,顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯,入院第5天急診全麻下行左額開顱病損切除術(shù)。術(shù)中見腦組織壓力明顯增高,病變位于左額腦內(nèi),實性,色灰黃、質(zhì)稍韌、邊界不清,血供一般,病變深達胼胝體,術(shù)中快速病理提示炎性肉芽腫,行病灶部分切除術(shù),術(shù)后積極對癥治療。術(shù)后第1天查體:左側(cè)肢體肌力3級,右側(cè)肢體肌力1級。術(shù)后第2天病理回報:顱內(nèi)真菌感染伴肉芽腫形成(見圖2)。D-二聚體4.66 μg/mL。術(shù)后第3天患者突然出現(xiàn)意識障礙,右下肢肌張力增高,查體:淺昏迷狀態(tài),左側(cè)肢體肌力3級、右側(cè)肢體肌力1級,左側(cè)下肢巴賓斯基征陰性,右側(cè)下肢巴賓斯基征陽性。急查頭顱CT示:左側(cè)腦室受壓變窄,中線結(jié)構(gòu)右偏超過1 cm,已形成腦疝,手術(shù)指征明確。急診第2次手術(shù):行左額原切口開顱病變切除+去骨瓣減壓術(shù),術(shù)中可見腦組織張力明顯增高,病變實性,色灰黃,質(zhì)稍韌、邊界不清。第1次術(shù)后病理結(jié)果已明確為真菌感染,本次術(shù)后只送檢組織培養(yǎng)同時直接鏡下檢查,未送病理檢查,予以甘露醇降顱壓、抑酸、預(yù)防感染及對癥治療,并經(jīng)驗性使用氟康唑200 mg,每天一次抗真菌治療?;颊咝g(shù)后朦朧狀態(tài),可自主睜眼,無法遵囑活動,左側(cè)肢體肌力5級,右側(cè)上肢肌力1級,右側(cè)下肢肌力2級,肌張力正常。第2次術(shù)后組織鏡檢結(jié)果為真菌菌絲生長,考慮為煙曲霉菌,給予伏利康唑負(fù)荷量400 mg,后給予300 mg,每12 h一次抗真菌治療。術(shù)后第4天組織培養(yǎng)結(jié)果:煙曲霉菌感染。因第2次手術(shù)后的組織培養(yǎng)結(jié)果與第1次手術(shù)后的病理檢查結(jié)果是一致的,故明確診斷為煙曲霉菌顱內(nèi)感染,給予卡泊芬凈70 mg負(fù)荷劑量后給予50 mg每天一次抗真菌治療。術(shù)后第6天患者意識較前稍好轉(zhuǎn),自主睜眼,呼之可應(yīng),可簡單動作,手術(shù)切口愈合好,骨窗無明顯鼓脹。術(shù)后第11天查體:生命體征基本正常,神志清楚,手術(shù)切口愈合良好,減壓窗張力不高,左側(cè)肢體肌力4級,右側(cè)上肢肌力1級,下肢肌力2級,肌張力正常,右側(cè)下肢巴賓斯基征陽性?;颊卟∏槠椒€(wěn)出院,轉(zhuǎn)他院康復(fù)治療。出院后3個月電話隨訪患者無發(fā)熱,神志清楚,左側(cè)肢體肌力5級,右側(cè)上肢肌力2級,右側(cè)下肢肌力3級。
圖2 術(shù)后病理結(jié)果 病變位于白質(zhì),其內(nèi)大量散在小血管周圍淋巴漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤,部分累及血管壁;伴有上皮樣細(xì)胞增生及多核巨細(xì)胞反應(yīng),并可見多發(fā)灶片狀壞死。符合診斷為慢性肉芽腫性炎,伴血管累及和破壞:PAS染色顯示真菌菌絲及芽孢,并見多核巨細(xì)胞吞噬,考慮為真菌感染。
煙曲霉菌是一種條件致病菌,通常發(fā)生在免疫功能缺陷的患者。本例患者年青,既往無相關(guān)免疫異常疾病,住院期間的檢查系列血自身免疫等指標(biāo)均正常。煙曲霉菌所引起顱內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)形式有腦膜炎、腦膜腦炎、腦積水、肉芽腫、膿腫等[2]。其中,肉芽腫的影像學(xué)及臨床癥狀無明顯的特異性,易造成誤診誤治[3]。臨床癥狀主要與病變發(fā)生的部位有關(guān)[4]。
雖然煙曲霉菌不寄生在人類呼吸道內(nèi)[5],但最常發(fā)生感染的部位是肺部,主要因患者吸入空氣中煙曲霉菌的分生孢子引起[6]。有研究表明37%健康成人肺活檢標(biāo)本中可以發(fā)現(xiàn)煙曲霉菌DNA[7]。免疫功能正常的人可以快速消滅病原體,防止炎癥性肺損傷及遠(yuǎn)隔部位的感染[8]。免疫功能低下的患者則更易出現(xiàn)侵襲性感染[9],通過血行播散造成遠(yuǎn)處器官的侵犯,其中包括顱內(nèi)感染。本病例未發(fā)現(xiàn)患者免疫功能缺陷,但已明確診斷為煙曲霉菌感染。分析其發(fā)病機制及原因可能如下。①雖然我們已經(jīng)詳細(xì)的詢問了患者的既往病史,也進行了相關(guān)檢查,但患者仍有可能存在未發(fā)現(xiàn)的隱匿的免疫功能缺陷。②空氣中含有豐富的煙曲霉菌的分生孢子,大多數(shù)患者的煙曲霉菌的顱內(nèi)感染從肺經(jīng)血行途徑擴散到腦組織,而通過直接或連續(xù)擴散發(fā)生的較少。此例患者入院時的肺CT可見左肺下葉背段炎性病變,這可能是煙曲霉菌感染所致?;颊逥-2聚體入院時為0.73 μg/mL,高于正常值,有可能是真菌進入血液所引起的高凝狀態(tài)。以上推測間接提示了顱內(nèi)感染的途徑。但很遺憾,患者當(dāng)時未行痰涂片、痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)檢查,所以沒有直接的證據(jù)證明煙曲霉菌進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程。③患者發(fā)病前曾局部外用皮質(zhì)類固醇激素治療皮疹。這可能也會對全身的免疫功能造成影響。
此例患者臨床癥狀上以失語及精神異常起病,并迅速進展為肢體活動障礙。影像學(xué)MRI表現(xiàn)(見圖1A-D)考慮炎癥可能性大。因患者免疫功能正常,最初未考慮到顱內(nèi)的真菌感染,所以在第1次手術(shù)后僅進行了病理檢查,未行組織直接鏡檢和微生物培養(yǎng)檢查。術(shù)后第2天患者因腦水腫加重出現(xiàn)占位效應(yīng),進行第2次手術(shù),才有機會進行病變組織的鏡檢和培養(yǎng)檢查。雖然組織培養(yǎng)的結(jié)果不能直接反映第1次手術(shù)的情況,但考慮到第1次術(shù)后的病理結(jié)果與第2次組織培養(yǎng)結(jié)果的一致性,以及兩次手術(shù)間隔時間短(不足3 d),理論上不足以繼發(fā)新的真菌感染。給予針對煙曲霉菌的治療后,效果理想,故可以明確診斷為煙曲霉菌所致的顱內(nèi)炎性肉芽腫。
該患者以炎性肉芽腫的臨床表現(xiàn)形式出現(xiàn),這也正是患者免疫功能良好的一種表現(xiàn)。這給我們在臨床工作中帶來的啟示:即使是免疫功能正常的患者,在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位同時合并肺部感染時,要考慮到煙曲霉菌等真菌感染的可能。及時行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等病原學(xué)檢查,以早期明確診斷。特別是當(dāng)術(shù)中發(fā)現(xiàn)冰凍病理為炎性肉芽腫時,更要進一步行組織鏡檢和培養(yǎng)檢查以明確診斷,以便早期應(yīng)用合理的抗真菌治療,防止誤診、誤治。
煙曲霉菌致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的死亡率極高。據(jù)報道[10],死亡率超過90%。本例患者在脫水降顱壓及激素治療不滿意的情況下,及時給予手術(shù)治療并使用伏利康唑聯(lián)合卡泊芬凈的抗真菌治療,取得了理想的療效。我們成功地挽救了患者的生命,也為煙曲霉菌所致顱內(nèi)感染的治療,留下了寶貴的經(jīng)驗。