宋華龍，勞紅標，宋勝杰，周春松

（1.紹興水處理發(fā)展有限公司，浙江 紹興 312030；2.浙江工業(yè)大學 藥學院，浙江 杭州 310014；3.宜興國際環(huán)保城科技發(fā)展有限公司，江蘇 宜興 214200；4.浙江工業(yè)大學化學工程學院西南研究院，貴州 福泉 550599）

喹喔啉-2(1H)-酮（1a）廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，是一種極具價值的結構母核，其在有機合成、農(nóng)藥、材料科學和藥物化學等領域具有廣泛的應用[1-3]。3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮骨架（1b）是許多藥物分子中的藥效團，可用作抗腫瘤和抗菌劑[4]，以及針對硬脂酰輔酶A 去飽和酶[5]、醛糖還原酶[6]、凝血因子Xa[7]、脯氨酸寡肽酶[8]和絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶（STK）33[9]等的強效抑制劑。結構式見圖1 和圖2。

圖1 喹喔啉-2（1H）-酮（1a）和3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮（1b）結構式

圖2 含有3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮骨架的生物活性分子

鑒于其重要的應用價值，3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物引起了合成化學和藥物化學領域學者們廣泛的興趣。在過去幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了各種策略用于合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，本文從傳統(tǒng)合成方法和C-H 官能團化方法分別介紹3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的最新合成研究進展。

1 傳統(tǒng)合成方法

1.1 通過芳基取代前體的縮合反應制備

以芳香乙二醛（1）、N-Boc 保護的苯二胺（2）為底物，以CH2Cl2為溶劑，SeO2為氧化劑，在微波輻射條件下經(jīng)過一步氧化酰胺化反應得到化合物3，再通過TFA 處理，分別經(jīng)過脫保護、環(huán)化、脫水等步驟以中等至良好的產(chǎn)率（42%～75%）獲得一系列3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（6）[10]，見圖3。

圖3 通過芳基取代前體的縮合反應制備3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

上述反應中使用SeO2作為氧化劑，通過串聯(lián)氧化酰胺化、脫保護、環(huán)化、脫水等步驟合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，無需使用金屬試劑，產(chǎn)率中等至良好。然而，該傳統(tǒng)方法所使用的原料需提前制備，反應步驟較多，微波輻射條件較為苛刻，效率不高。

1.2 通過鄰苯二胺與末端炔烴的氧化環(huán)合反應制備

以取代的鄰苯二胺（7）和芳基乙炔（8）為原料，以CH3CN/MeOH 為溶劑，CuCl 作為催化劑，在K2CO3和氧氣的參與下，通過可見光引發(fā)實現(xiàn)CN 偶聯(lián)，合成3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物。通過控制實驗，發(fā)現(xiàn)可見光、催化劑、堿和氧氣為必需條件，反應的關鍵步驟是原位生成的芳基乙炔銅的直接光氧化，該反應最高能以99%的產(chǎn)率得到相應的3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（9）[11]，見圖4。

圖4 通過鄰苯二胺與末端炔烴的氧化環(huán)合反應制備3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

上述反應中使用CuCl 作為催化劑，氧氣作為氧化劑，合成方法簡單、條件溫和、產(chǎn)率高，無需配體和強氧化劑，但是仍然需要當量堿的參與，也沒能避免金屬試劑的使用。

1.3 通過苯硼酸的偶聯(lián)反應制備

以3-氯喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（10）為原料，通過醋酸鈀/三苯基膦（PPh3）催化體系，與芳基硼酸（11）發(fā)生Suzuki 偶聯(lián)反應，能夠以廣泛的底物適用性和良好的產(chǎn)率實現(xiàn)3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（12）的制備[6]，見圖5。

圖5 通過苯硼酸的偶聯(lián)反應制備3-芳基喹喔啉-2（1H）-酮衍生物

在上述反應中，盡管能夠以較好的產(chǎn)率直接通過偶聯(lián)反應實現(xiàn)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物3-位的芳基化，但是必不可免的使用了過渡金屬鈀，且反應條件較為苛刻。

2 C-H 官能團化方法

2.1 芳基肼對喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反應

使用芳基肼（14）作為芳基化試劑，亞碘酰苯（PhIO）作為氧化劑，CH3CN 作為溶劑，在空氣氛圍和室溫條件下，能夠順利實現(xiàn)喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（13）C-3 位的直接氧化芳基化[12]。該反應無需過渡金屬催化劑，反應條件溫和，底物適用性較廣，最高能以86%的良好產(chǎn)率獲得相應的3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮產(chǎn)物（12），見圖6。然而，當芳基肼苯環(huán)上取代基為氰基和硝基時，芳基化反應不能發(fā)生，此外，該反應仍然需要使用過量的氧化劑。

圖6 PhIO促進的喹喔啉-2（1H）-酮與芳基肼的直接氧化芳基化反應

2.2 二芳基碘鎓鹽對喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反應

使用二芳基碘鎓鹽（15）作為芳基化試劑，CH3CN 作為溶劑，在Cs2CO3存在的室溫條件下，能夠順利合成多種3-芳基喹喔啉-2(1H)-酮衍生物（12），見圖7。該反應條件極其溫和，無需過渡金屬參與，對這種官能團均有良好的兼容性，底物適用性廣，最高產(chǎn)率可達90%，但反應時間長達72 h，反應效率不高[13]。

圖7 二芳基碘鹽對喹喔啉-2（1H）-酮進行的直接芳基化反應

2.3 芳胺/芳基重氮鹽對喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反應

芳胺在有機合成中是一類廉價、易得、通用的中間體。在亞硝酸叔丁酯或其他重氮化試劑作用下，芳胺可以轉化為芳基重氮鹽進而用于交叉偶聯(lián)反應。如圖8(a)所示，在酸性條件下，芳胺（16）和亞硝酸叔丁酯（t-BuONO）原位生成芳基重氮鹽，室溫下僅需1.5 h 就能夠以高達87%的產(chǎn)率獲得喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化產(chǎn)物[14]；與此同時，有學者對上述反應進一步改進，如圖8(b)所示，使反應在不加酸的條件下獲得更高的產(chǎn)率（92%），反應條件極其溫和，可以耐受廣泛的官能團，但是反應時間較長，需要48 h[15]。此外，也有學者報道了利用芳基重氮鹽（17）在光催化條件下進行喹喔啉-2 (1H)-酮C-3 位的芳基化反應，使反應時間縮短至1 h（圖9）[16]。

圖8 芳胺對喹喔啉-2（1H）-酮進行的芳基化反應

圖9 光催化條件下芳基重氮鹽對喹喔啉-2（1H）-酮進行的芳基化反應

2.4 芳酰基過氧化物對喹喔啉-2 (1H)-酮的芳基化反應

芳?；^氧化物（18）是一種廉價易得的羧酸衍生物，在過渡金屬催化、加熱和/或光催化條件下，可生成酰氧基自由基和芳基自由基。如圖10(a)所示，使用芳?；^氧化物作為芳基化試劑，EtOAc 作為溶劑，在80 ℃加熱條件下反應24 h，能夠以高達92%的產(chǎn)率獲得喹喔啉-2 (1H)-酮C-3位的芳基化產(chǎn)物[17]；在此基礎上，有學者在不添加光催化劑的情況下，直接通過可見光照射，芳酰基過氧化物能夠在室溫條件下對喹喔啉-2 (1H)-酮進行芳基化反應，反應條件極其溫和，反應時間短，產(chǎn)率良好（圖10(b)[18]和圖10(c)[19]）。研究發(fā)現(xiàn)，該反應能夠順利進行是因為喹喔啉-2 (1H)-酮自身可以起到光催化劑的作用。

圖10 芳酰基過氧化物對喹喔啉-2（1H）-酮進行的芳基化反應

3 結語

合成3-位芳基取代喹喔啉-2(1H)-酮類化合物的方法還有很多，例如利用Pd(TFA)2催化喹喔啉-2(1H)-酮與芳烴的直接偶聯(lián)實現(xiàn)芳基化[20]；通過電催化還原芳基重氮鹽與喹喔啉-2 (1H)-酮偶聯(lián)進行芳基化反應[21]；利用電催化還原誘導實現(xiàn)4-氰基吡啶對喹喔啉-2(1H)-酮的直接芳基化[22]；通過共價有機材料在光催化條件下實現(xiàn)芳基肼對喹喔啉-2(1H)-酮的芳基化反應[23]等。

多數(shù)傳統(tǒng)合成方法通常存在一些缺點，例如反應步驟多、需預官能團化起始原料、底物范圍窄、反應條件苛刻以及需要過渡金屬的參與等，上述缺點成為阻礙傳統(tǒng)方法廣泛應用的主要限制因素。相較而言，近年來發(fā)展的C-H 官能團化方法，能夠有效避免過渡金屬的使用，反應溫和高效，然而存在需要過量的酸、堿或氧化劑以及反應時間長等問題。這些問題也是指導喹喔啉-2(1H)-酮芳基化研究的重要方向，期望在不久的將來，能夠開發(fā)出更加簡單、溫和、方便、經(jīng)濟和環(huán)境友好的喹喔啉-2(1H)-酮芳基化策略。