葉有志，潘建洪，隋志紅，金旦妮

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

屈螺酮（圖1）又稱(chēng)二氫螺利酮，化學(xué)名為6β,7β,15β,16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17,21-羧內(nèi)脂，是由德國(guó)先靈（Schering AG）公司開(kāi)發(fā)的一種具有天然孕酮活性的內(nèi)酯類(lèi)孕激素。臨床上，通常與炔雌醇組成復(fù)方雌孕激素制劑，作為一種女性常用的口服避孕藥，商品名又稱(chēng)為優(yōu)思明（Yasmin）。除了能高效避孕，優(yōu)思明還具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，預(yù)防體液潴留而引起的體重增加、改善皮膚和毛發(fā)等臨床應(yīng)用[1-3]。2009 年，拜耳醫(yī)藥保健有限公司在北京宣布優(yōu)思明產(chǎn)品正式在中國(guó)上市。隨著兩性知識(shí)的廣泛普及以及人們對(duì)避孕的重視，避孕藥的需求量逐漸遞增，應(yīng)用市場(chǎng)非常廣闊。本文綜述了近些年屈螺酮的合成路線并對(duì)未來(lái)屈螺酮的合成工藝改進(jìn)方向進(jìn)行簡(jiǎn)單的展望。

圖1 屈螺酮結(jié)構(gòu)式

1 屈螺酮的合成方法

1.1 以15β,16β-亞甲基去氫表雄酮為原料

李援朝等[4]以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮（2）為原料（圖2），在甲醇中經(jīng)硼氫化鈉還原得到雙羥基化合物，接著采用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)羥基形成雙硅醚化合物（3），再經(jīng)重鉻酸鈉氧化得到7-酮基化合物（4）。4 與氯甲基二甲基異丙氧基硅烷格氏加成得中間體5，再經(jīng)C-Si 鍵氧化、Et3SiH/ZnI2脫氧、硅醚保護(hù)得到雙硅醚化合物（8）。隨后經(jīng)17 位羰基加成、三鍵還原、氧化成環(huán)、脫保護(hù)等步驟得到化合物9，最終經(jīng)脫保護(hù)、甲磺?；?、Oppenauer 氧化等得到屈螺酮（1）。該反應(yīng)經(jīng)14 步合成屈螺酮，路線步驟繁瑣，成本高，且使用甲磺酰氯等劇毒試劑，工業(yè)化應(yīng)用難度較大。

圖2 以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮為原料制備屈螺酮[4]

林曉輝等[5-6]仍以15β,16β-亞甲基去氫表雄酮（2）為原料，提出了一條更為簡(jiǎn)潔的合成路線（圖3）。采用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃與單質(zhì)鋰原位生成的金屬鋰試劑與17 位羰基加成得到化合物11，再經(jīng)Oppenauer 氧化/環(huán)合得到17位螺環(huán)內(nèi)酯化合物（12），再經(jīng)四氯苯醌脫氫、三甲基碘化亞砜環(huán)化得到屈螺酮（1）。該工藝縮短了反應(yīng)步驟，但需采用當(dāng)量的四氯苯醌作為氧化脫氫試劑，三廢量大，后處理復(fù)雜。

圖3 以15β，16β-亞甲基去氫表雄酮為原料制備屈螺酮[5-6]

1.2 以3β,5-二羥基-6β,7β,15β,16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料

汪家振[7]以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧（13）為原料（圖4），經(jīng)17 位羰基環(huán)化、3 位羥基氧化及縮酮保護(hù)得到化合物16，再經(jīng)開(kāi)環(huán)縮合、脫羧制得內(nèi)酯（18），最后再經(jīng)TsCl 磺?；OAc/NaOAc 體系脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物屈螺酮（1）。該工藝反應(yīng)路線較長(zhǎng)，且需要用到重金屬鉻氧化劑，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[7]

李金亮等[8]提出了一種改進(jìn)上述路線的方法。通過(guò)17 位羰基環(huán)化、開(kāi)環(huán)縮合、脫羧等步驟構(gòu)建羧酸內(nèi)酯，并經(jīng)最后的三氧化鉻氧化得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖5）。該路線雖然縮短了反應(yīng)步驟，但氧化反應(yīng)仍需使用三氧化鉻，工藝需進(jìn)一步改進(jìn)。

圖5 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[8]

賀一君等[9]以相同的化合物13 作為起始原料，首先采用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃金屬鋰溶液對(duì)17 位羰基進(jìn)行加成得到四羥基中間體（22），再經(jīng)NaBrO4氧化及脫水得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖6）。

圖6 以3β，5-二羥基-6β，7β，15β，16β-二亞甲基-5β-雄甾-17,20-環(huán)氧為原料原料制備屈螺酮[9]

1.3 以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料

弗蘭切斯卡等[10]以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β,16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮（24）為原料，使用甲磺酰氯/溴化鋰體系溴代得到化合物25，再經(jīng)Zn/AcOH 體系脫溴開(kāi)環(huán)得到中間體26，隨后在堿性條件下水解脫保護(hù)得雙羥基化合物27，再經(jīng)環(huán)合、丙炔基加成、Pd/C 加氫還原、氧化、脫水等步驟得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖7）。該路線采用Ca(ClO)2/TEMPO 體系實(shí)現(xiàn)了3-位羥基的氧化，不僅成本低，且比傳統(tǒng)的鉻氧化更綠色，有望應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖7 以5,6β-環(huán)氧-7β-羥基-15β,16β-亞甲基-3β-新戊酰氧基-5β-雄甾烷-17-酮為原料制備屈螺酮[10]

1.4 以螺環(huán)內(nèi)酯化合物為原料

賀詩(shī)華[11]以環(huán)內(nèi)酯化合物（29）為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原3 位羰基得3α 羥基產(chǎn)物（30），再經(jīng)環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)、環(huán)丙化、氧化等步驟得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖8）。該路線雖然步驟較短，但仍存在以下問(wèn)題：采用重金屬鉻試劑作為氧化劑，三廢量大；路線采用的原料不易購(gòu)得，成本較高；采用易燃易爆的氫化鋁鋰作為還原劑，工藝潛在風(fēng)險(xiǎn)較高。

圖8 以環(huán)內(nèi)酯化合物為原料制備屈螺酮[11]

1.5 以雄甾-4-烯-3,17-二酮為原料

Galliani 等[12]以雄甾-4-烯-3,17-二酮（34）為起始原料，通過(guò)3 位羰基的烯醇醚化得到乙烯基醚化合物（35），然后再經(jīng)15 位脫氫、3 位脫保護(hù)得到化合物36，進(jìn)一步經(jīng)三甲基碘化亞砜環(huán)化、四氯苯醌氧化得到雙羰基化合物（38）。38 經(jīng)三甲基碘化亞砜二次環(huán)化后得三環(huán)化合物（39），再經(jīng)開(kāi)環(huán)縮合、脫羧得到產(chǎn)物屈螺酮（1）（圖9）。該方法路線較長(zhǎng)，且反應(yīng)中多次用到強(qiáng)堿氫化鈉，存在一定的工藝安全性問(wèn)題。

圖9 以雄甾-4-烯-3,17-二酮為原料制備屈螺酮[12]

2 總結(jié)及展望

綜上所述，藥物研究人員已對(duì)屈螺酮的合成工藝做了詳細(xì)的研究，并發(fā)展了一些行之有效的制備方法，但上述合成路線存在一些共性問(wèn)題：

（1）在氧化、脫氫等工藝中，經(jīng)常需要使用過(guò)量的含鉻氧化物或四氯苯醌等有毒有害試劑，環(huán)境污染大，廢液難處理。

（2）有些工藝需要反復(fù)地保護(hù)脫保護(hù)，工藝步驟繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性低，工業(yè)化應(yīng)用難度較大。

（3）還原或縮合工藝需依賴氫化鈉、氫化鋁鋰等易燃易爆的危險(xiǎn)化學(xué)品，工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)性較高。

隨著社會(huì)對(duì)于制藥工藝的安全、綠色更加重視，發(fā)展更為溫和、高效的氧化、還原、脫氫、縮合等方法是后續(xù)屈螺酮合成工藝的改進(jìn)方向。另外，若能將生物催化方法應(yīng)用于手性碳構(gòu)建或脫氫反應(yīng)，將極大地推動(dòng)屈螺酮合成方法的改進(jìn)。