張 杰，田文得，宋璐霞，鞠建慶，徐 浩

高血壓是以動脈血壓升高為特征的臨床綜合征，是心腦血管疾病重要的危險因素。2012年—2015年中國高血壓抽樣調(diào)查顯示，成年人群中約23.2%(2.45億人)患有高血壓，另有41.3%(4.35億人)處于正常高值血壓[1]。西藥在降低血壓方面具有顯著優(yōu)勢，中醫(yī)學從整體觀念出發(fā)、辨證論治，從多效性、增效減副性、多靶點性、前瞻性、穩(wěn)定持久性角度出發(fā)，在改善癥狀、預防和治療靶器官損害、防治并發(fā)癥等方面具有獨特優(yōu)勢[2]。與傳統(tǒng)中藥湯劑比較，中成藥服用簡便，在慢性疾病管理中具有良好的應用前景，目前針對高血壓中成藥的數(shù)據(jù)挖掘多立足于處方組成中的藥物，分析其功效、性味、歸經(jīng)[3-4]。本研究以處方為單位，利用中國中醫(yī)科學院與中國科學院自動化研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對降壓中成藥的構(gòu)成、劑型、主治證型、用藥規(guī)律、主治癥狀及兼治的現(xiàn)代醫(yī)學病種進行數(shù)據(jù)挖掘并探索潛在新方，以期為降壓中成藥的臨床應用及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方收集與篩選 處方來源：《中華人民共和國藥典》2020年版一部(以下簡稱《中國藥典》)[5]和《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》(以下簡稱《衛(wèi)生部藥品標準》)[6]。納入標準：功能與主治中提及治療“高血壓”“降壓”的中成藥。排除標準：僅用于治療繼發(fā)性高血壓；少數(shù)民族醫(yī)藥。

1.2 數(shù)據(jù)整理 收集每種中成藥方名、處方、性狀、功能與主治，錄入Microsoft Excel 2016軟件；去除重復條目，將組成一致、劑型不同計為1張?zhí)幏剑惶幏街猩婕爸兴庯嬈行С煞痔崛∥?，酌情?味中藥計入；中藥名稱參照《中國藥典》和“十三·五”國家規(guī)劃教材《中藥學》進行規(guī)范，炮制藥統(tǒng)一為生藥，如炙甘草和生甘草統(tǒng)一為甘草；不同炮制方式致性味、功效差異較大者分別記錄，如生地黃與熟地黃、何首烏與制何首烏；標準未收錄藥物按原藥物名稱錄入，如臭梧桐葉；證候名稱以《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]高血壓證候診斷標準為主要依據(jù)，參照《中國藥典》“臨床用藥須知-中藥成方制劑卷”和《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》[8]進行規(guī)范；癥狀術語規(guī)范以《中醫(yī)臨床常見癥狀術語規(guī)范》[9]為依據(jù)；現(xiàn)代醫(yī)學病名以全國版RC020-ICD-10診斷編碼為依據(jù)進行統(tǒng)一。規(guī)范后數(shù)據(jù)由兩名研究者錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，并由第3名研究人員進行二次審核與數(shù)據(jù)校對，以確保數(shù)據(jù)真實嚴謹。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 通過Excel分析中成藥劑型、主治證型；采用中醫(yī)傳承輔助平臺“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”和“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”進行數(shù)據(jù)挖掘，包括藥物頻次、組方規(guī)律、新方分析、癥狀規(guī)律及現(xiàn)代醫(yī)學病種統(tǒng)計等。

2 結(jié) 果

2.1 中成藥構(gòu)成及劑型分布 共得到治療高血壓處方74張，其中中藥復方制劑54張(72.97%)。單味中藥制劑15張(20.27%)，中西藥復方制劑5張(6.76%)。單味中藥制劑的原藥材包括杜仲、杜仲葉、三七、三七花、山楂、山楂葉、葛根、羅布麻葉、山綠茶、淫羊藿、甘木通、黃瓜藤、萊菔子、烏金石、夏天無。同處方不同劑型中成藥共91種，包括10種劑型，常見劑型為片劑(40種，43.96%)、硬膠囊劑(17種，18.68%)、丸劑(13種，14.29%)、顆粒劑(11種，12.09%)，同處方劑型最多的為羅布麻茶/羅布麻葉沖劑/羅布麻葉片。詳見表1。

表1 降壓中成藥構(gòu)成及劑型分布

2.2 中成藥主治證型分布 74張?zhí)幏降摹肮δ芘c主治”中，59張標明治療證型或治法，7張根據(jù)《中國藥典》[5]“臨床用藥須知卷”獲得，8張未提及。按數(shù)據(jù)整理計劃將處方歸納為12類，占比較多的為肝火亢盛證、陰虛陽亢證、陰陽兩虛證、氣滯血瘀證。詳見表2。

表2 中成藥主治證型分布

2.3 中藥頻次分布 對74張?zhí)幏竭M行藥物描述性統(tǒng)計，共使用中藥166味，占比>10%的高頻中藥見表3。

表3 占比>10%的中藥分布

2.4 中藥配伍及核心規(guī)則 基于關聯(lián)規(guī)則Apriori算法分析組方規(guī)律，設置支持度10%，即支持個數(shù)為8(表示至少在10%的處方中出現(xiàn)，即8張)，置信度為0.80(當A藥或組合出現(xiàn)時，B藥出現(xiàn)的概率至少為80%)，得到治療高血壓的中成藥核心藥物組合18個，包括中藥10味，詳見表4。藥物組合關聯(lián)規(guī)則12條，詳見表5、圖1。

圖1 藥物關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(支持度≥10%，置信度≥0.80)

表4 降壓中成藥用藥模式(支持度≥10%) 單位：次

表5 降壓中成藥藥物組合關聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.80)

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的新處方 基于復雜系統(tǒng)熵聚類和改進的互信息法對中藥之間隱性規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘[10]，根據(jù)證型分布特點，設置相關度為6、懲罰度為2時符合臨床實際情況。通過聚類計算，得到核心組合5對，詳見表6；形成5首治療高血壓的潛在處方，詳見表7。

表6 降壓中成藥內(nèi)在核心組合

表7 降壓中成藥新方組合

2.6 主治癥狀 74張?zhí)幏街?，對功能主治包括癥狀信息的54張?zhí)幏竭M行統(tǒng)計分析，共涉及四診信息88個，高頻癥狀詳見表8。設置支持度為10%，置信度為0.80，得到治療高血壓中成藥的核心癥狀組合20個，包含7種癥狀，癥狀間關聯(lián)規(guī)則詳見圖2。

表8 頻數(shù)居前10位的癥狀(n=54)

圖2 癥狀關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(支持度≥10%，置信度≥0.80)

2.7 現(xiàn)代醫(yī)學病種分布 除高血壓，涉及兼治的現(xiàn)代醫(yī)學病種35個，出現(xiàn)頻次≥2次的現(xiàn)代醫(yī)學病種包括：冠心病(18次)、高脂血癥(16次)、動脈粥樣硬化(6次)、風濕性關節(jié)炎(3次)、緊張性頭痛(3次)、血管性頭痛(3次)、神經(jīng)衰弱(3次)、感染性發(fā)熱(2次)。

3 討 論

中醫(yī)學無“高血壓”病名，根據(jù)臨床癥狀歸屬于“眩暈”“頭痛”，歷代醫(yī)家多從風、痰、火、虛、瘀等方面進行闡述，《高血壓中醫(yī)診療專家共識》認為病機主要與火證、飲證、虛證相關[11]。

《中國藥典》和《衛(wèi)生部藥品標準》收錄的治療高血壓的中成藥以中藥復方制劑為主，劑型以片劑、硬膠囊劑為主。中成藥獲得最佳療效應在病證結(jié)合、辨病辨證論治指導下規(guī)范使用，中藥復方制劑較單味中藥制劑更能體現(xiàn)辨證論治，后者則常在現(xiàn)代藥理學基礎上辨病應用。8張未明確治法的處方中單味中藥制劑占4張，增加了不合理用藥的風險；中西藥復方制劑因安全性和重復用藥[12]問題存在爭議，其必要性和安全性有待進一步驗證。片劑、硬膠囊劑屬于第2代劑型，攜帶方便、應用廣泛，膠囊劑穩(wěn)定性和生物利用度高[13]，高血壓病人普遍存在“三不”現(xiàn)象(不規(guī)律服藥、不難受不吃藥、不愛用藥)[14]，是高血壓等慢性病管理的難點[15]。新劑型克服了傳統(tǒng)中藥湯劑煎煮、攜帶、口感及單次飲用劑量的缺點，有利于提高用藥依從性，進而提高血壓達標率，延緩病情及并發(fā)癥進展[16]。

中藥頻次、用藥模式分析顯示，高血壓中成藥中黃芩、冰片、夏枯草、丹參、山楂、葛根、鉤藤使用頻次最多，黃芩、冰片、郁金、朱砂中成對或三味藥物組合最多，關聯(lián)置信度最高，可以認為黃芩、冰片是高血壓中成藥的關鍵藥物。黃芩苦、寒，清熱燥濕、瀉火解毒，在天麻鉤藤飲、龍膽瀉肝湯等治療高血壓的經(jīng)典方劑中均有使用，具有降低血壓[17-18]、改善高血壓并發(fā)腎損害[19]等藥理作用。冰片屬芳香開竅藥，但因其“善走竅，無往不達”(《本草經(jīng)疏》)且能促進其他藥物透過血腦屏障[20]，高血壓癥見頭痛、頭暈，并發(fā)厥證、閉證時，常作為佐使藥應用，如安宮降壓丸、牛黃降壓丸等，《本草衍義》評價其“獨行則勢弱，佐使則有功”，可能與其提高其他藥物生物利用度、保護心腦等器官組織的作用有關[21]。動脈彈性減退是高血壓的重要病理改變，一氧化氮(NO)是一種血管舒張因子，冰片中NO2-含量低但具有強烈的NO生物活性，在高血壓等多種心腦血管疾病血管內(nèi)皮細胞損傷及一氧化氮合酶功能缺陷時具有良好的作用[22]。由于NO在水中幾乎不溶且具有揮發(fā)性，故不宜水煎，常入丸散服用。

復雜系統(tǒng)的熵方法既可定量挖掘藥物之間相關性，也可發(fā)現(xiàn)隱藏于方劑配伍之中，可能未引起重視的核心組合[23]，而非高頻藥物的簡單組合。本研究基于熵聚類分析得到5對內(nèi)在核心組合，進而組合形成5首潛在新方。新方1鎮(zhèn)肝熄風、清熱化痰，適合肝火亢盛兼痰熱重證；新方2平肝潛陽，適合肝火亢盛證，見頭痛、眩暈、心煩；新方3主治腎陰不足、陰虛陽亢證；新方4主治陰虛陽亢兼痰濕壅盛證，用于高血壓合并高脂血癥的治療；新方5主治陰陽兩虛證。潛在新方的證型分布與表2主治證型分布基本一致，以肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛和氣滯血瘀證型為主。然而，中成藥處方開發(fā)應符合證型分布及變化趨勢。

隨著社會發(fā)展及人們生活水平提高，肥胖、久坐少動、飲食不節(jié)、嗜煙酒人群增加，脾胃虛弱、痰飲內(nèi)生，肝風、肝陽夾痰濁之邪上擾，導致血壓升高、頭痛、眩暈。一項研究顯示，近10年我國高血壓病人中痰濕壅盛證比例增多，肝火亢盛證和陰陽兩虛證有所減少[24]。另一項納入1 069例病人的高血壓病證型調(diào)查顯示，痰濕壅盛證占41.7%，陰虛陽亢證占22.2%，肝火亢盛證占18.4%，陰陽兩虛證占17.7%[25]。目前，痰濕壅盛證在高血壓病人中占比較大，但治療痰濕壅盛證的處方僅2張，其中化濁輕身顆粒主治肝腎陰虛、痰濕壅盛證，山楂精降脂片(主要成分為山楂提取物)主治高脂血癥，不能充分滿足臨床需求，研發(fā)治療痰濕壅盛證及常見證型合并痰濕壅盛證的高血壓中成藥可提高高血壓人群的血壓控制率和中醫(yī)藥參與率，產(chǎn)生一定的社會效益和經(jīng)濟效益。

降壓中成藥的主治癥狀分布與既往高血壓醫(yī)案分析[26]基本一致，除頭暈、頭痛等高血壓病常見癥狀，還有失眠、心煩、心悸、左前胸痛等內(nèi)科疾病常見癥狀，耳鳴、眼花、膝軟無力、膝酸、腰酸、咽干等肝陽偏亢及陰虛陽亢癥狀。失眠是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要因素[27]，與難治性高血壓密切相關[28]，心煩、焦慮、擔憂、緊張、憤怒、恐慌等長期精神緊張是高血壓的重要危險因素[29]，心悸、左前胸痛為高血壓伴發(fā)疾病或并發(fā)癥。兼治的現(xiàn)代醫(yī)學病種主要包括心血管科疾病(冠心病、高脂血癥、動脈粥樣硬化)和頭痛相關疾病(緊張性頭痛、血管性頭痛)。通過對降壓中成藥的主治癥狀和兼治疾病分析可見，中醫(yī)藥可多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮作用，在明確適應證基礎上，針對核心病機，整體調(diào)節(jié)、異病同治，治療高血壓病同時干預其他心血管疾病危險因素及伴隨疾病，延緩病情進展和并發(fā)癥發(fā)生，貫徹“治未病”“既病防變”的中醫(yī)理念，守正創(chuàng)新，是中醫(yī)藥干預高血壓等慢性疾病的優(yōu)勢之一。但需標明適應證、適應證型、癥狀等必要信息，為臨床應用提供指導。