高磊 張慧 胡茂桂 徐成東 夏愔愔 李濤 陳偉 何翼君 曹雪芳 辛赫男 張浩然 趙雁林 王勁峰 成詩明 金奇 劉劍君

結(jié)核病目前仍是對(duì)人類健康威脅較大的重大傳染病之一。最新的模型估計(jì)全球有近1/4的人感染結(jié)核分枝桿菌并長期處于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)狀態(tài)[1]。在無預(yù)防性治療的情況下，LTBI人群中大約有5%～10%會(huì)在一生中發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病[2]，因此，LTBI人群是一個(gè)龐大的潛在“患者庫”。2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)首次發(fā)布了LTBI管理指南，倡導(dǎo)在113個(gè)中高收入、結(jié)核病發(fā)病率低于100/10萬的國家(包括中國在內(nèi))推廣高危人群LTBI的檢測(cè)及預(yù)防性治療，以實(shí)現(xiàn)全球結(jié)核病發(fā)病率的快速下降[3]。2017年WHO召開全球部長級(jí)會(huì)議、2018年聯(lián)合國召開首次結(jié)核病高級(jí)別會(huì)議，均號(hào)召對(duì)包括LTBI預(yù)防性治療在內(nèi)的全球戰(zhàn)略目標(biāo)做出政府承諾，包括到2022年對(duì)至少600萬HIV感染者及400萬5歲以下的密接兒童開展預(yù)防性治療[4-5]。LTBI管理已經(jīng)成為實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行(End TB)全球戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。

作為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，如何有效利用LTBI干預(yù)以實(shí)現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率的快速下降，值得探討。其中，準(zhǔn)確掌握我國的LTBI負(fù)擔(dān)是評(píng)估策略可行性和科學(xué)性的前提。目前，LTBI的檢測(cè)是在排除活動(dòng)性結(jié)核病的基礎(chǔ)上采用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)等免疫學(xué)方法界定目標(biāo)人群的感染狀態(tài)?？紤]到TST結(jié)果受卡介苗接種和環(huán)境非結(jié)核分枝桿菌感染等多種因素的影響，基于TST的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果可能會(huì)過高估計(jì)我國LTBI負(fù)擔(dān)。自2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查之后[6]，我國未再就全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率和感染人數(shù)開展過大規(guī)模調(diào)查。隨著我國結(jié)核病防控工作不斷進(jìn)步，以IGRA為代表的特異性顯著改善的新型檢測(cè)技術(shù)得到普及，我國的LTBI負(fù)擔(dān)亟需重新評(píng)估。

在當(dāng)前缺乏全國范圍的LTBI流行病學(xué)數(shù)據(jù)的背景下，本研究擬利用多中心的基于IGRA結(jié)果的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[7]和糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷模型(Biased Sample Hospital-based Area Disease Estimation，B-SHADE)，綜合全國多年肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率大數(shù)據(jù)，開展全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的估算。

材料和方法

一、估算統(tǒng)計(jì)模型

樣本對(duì)總體的代表性是統(tǒng)計(jì)推斷的重要依據(jù)。如果總體存在分層而一些層內(nèi)缺少樣本，則樣本有偏于總體，此時(shí)對(duì)總體估算需要糾偏?；诳臻g抽樣與統(tǒng)計(jì)推斷三位一體理論框架，在多源大數(shù)據(jù)支持下，先采用地理探測(cè)器q統(tǒng)計(jì)量對(duì)總體分層特性進(jìn)行探索分析，然后使用具有糾偏能力的B-SHADE統(tǒng)計(jì)方法對(duì)總體進(jìn)行估計(jì)[8-10]。B-SHADE綜合考慮樣點(diǎn)-樣點(diǎn)之間相關(guān)性、樣點(diǎn)-總體之間相關(guān)性，及樣本對(duì)總體代表性的總體估算方法，針對(duì)有偏樣本推斷總體的空間統(tǒng)計(jì)模型，具有最優(yōu)線性無偏的性質(zhì)[10-11]。該方法已在多個(gè)領(lǐng)域成功應(yīng)用并在國際專業(yè)權(quán)威期刊發(fā)表[12-15]。樣點(diǎn)與樣點(diǎn)之間、樣點(diǎn)與總體之間的相關(guān)性通過協(xié)方差度量；樣本對(duì)總體代表性，通過比值關(guān)系度量，糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷方法原理見圖1[10-11,13]。

圖1 糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷(B-SHADE)模型原理

二、估算使用數(shù)據(jù)

1.基于人群、多中心的LTBI流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)來源于“十二五”國家傳染病科技重大專項(xiàng)“結(jié)核分枝桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查和隊(duì)列研究”課題2013年基線橫斷面調(diào)查結(jié)果。調(diào)查對(duì)象是研究現(xiàn)場(chǎng)登記的5周歲及以上農(nóng)村常住人口，研究現(xiàn)場(chǎng)的選擇綜合考慮了結(jié)核病疫情和當(dāng)?shù)厣鐣?huì)經(jīng)濟(jì)水平的代表性。采用方便抽樣的方法，確定了江蘇省丹陽市、河南省中牟縣、湖南省湘潭縣和甘肅省隴西縣等4個(gè)農(nóng)村現(xiàn)場(chǎng)(每個(gè)現(xiàn)場(chǎng)納入2～3個(gè)村莊)各5500名，共計(jì)22 000名調(diào)查對(duì)象[7]。調(diào)查對(duì)象的結(jié)核分枝桿菌感染狀態(tài)是在排除活動(dòng)性結(jié)核病的基礎(chǔ)上根據(jù)QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT；一類IGRA上市產(chǎn)品)結(jié)果確定，各地結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情呈現(xiàn)明顯相關(guān)性。

2.多源大數(shù)據(jù)：2013—2019年全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)作為模型估算結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的輔助變量。通過2013—2019年全國各縣(區(qū))分年齡、性別肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)及分年齡、性別人口數(shù)，計(jì)算各縣(區(qū))的肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率。肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率基于我國傳染病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)(即網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng))，數(shù)據(jù)來源于全國所有醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的實(shí)時(shí)在線上報(bào)，具有全國性、快速數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)。

3.數(shù)據(jù)代表性分析：通過繪制樣本和總體的直方圖，分析研究對(duì)象在縣(區(qū))水平分布的空間分異性及樣點(diǎn)在高、中、低區(qū)域的分布情況，從總體上判斷樣本的代表性。樣本對(duì)總體代表性無偏通常指樣本的直方圖與總體直方圖一致。

三、估算結(jié)果的精度驗(yàn)證

1.驗(yàn)證數(shù)據(jù)來源：(1)在廣東省英德市選擇1個(gè)城鎮(zhèn)點(diǎn)和1個(gè)鄉(xiāng)村點(diǎn)，覆蓋5歲及以上本地戶籍人口或居住超過6個(gè)月的外來常住人口，開展基于IGRA的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率調(diào)查(抽樣人群年齡結(jié)構(gòu)與當(dāng)?shù)乜偝Ｗ∪丝诒３忠恢?。共計(jì)檢測(cè)1498名，IGRA陽性率為21.2%。(2)在“十三五”國家科技重大專項(xiàng)“肺結(jié)核患者社區(qū)人群潛伏感染干預(yù)研究”實(shí)施的重慶市南川區(qū)現(xiàn)場(chǎng)，選擇1個(gè)城鎮(zhèn)點(diǎn)和1個(gè)鄉(xiāng)村點(diǎn)，覆蓋5歲及以上本地戶籍人口或居住超過6個(gè)月的外來常住人口開展基于IGRA的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率調(diào)查(抽樣人群年齡結(jié)構(gòu)與當(dāng)?shù)乜偝Ｗ∪丝诒３忠恢?。共計(jì)調(diào)查1000名，IGRA陽性率為19.8%。

2.驗(yàn)證方法：(1)利用2013年4個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)分別估計(jì)2019年2個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)(廣東省英德市、重慶市南川區(qū))；(2)從6個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)中選擇任意4個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)估算剩余2個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)，并計(jì)算估計(jì)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差。

結(jié) 果

一、數(shù)據(jù)代表性

以2013年全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率為參照總體，可以發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)的報(bào)告發(fā)病率有明顯的空間分異性。已有現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查點(diǎn)的報(bào)告發(fā)病率處于全國中間水平，對(duì)總體分布具有代表性(圖2)。

注 橫坐標(biāo)表示縣(區(qū))尺度2013年5歲及以上人群的肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率分布范圍，柱高表示報(bào)告發(fā)病率落入相應(yīng)范圍內(nèi)的縣(區(qū))頻數(shù)；紅、藍(lán)色線分別代表4個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)和2020年新補(bǔ)充現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)的γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陽性率圖2 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查點(diǎn)對(duì)總體指標(biāo)的代表性評(píng)估

二、模型基于的源數(shù)據(jù)結(jié)果

1.按照性別、年齡校正后的多中心源數(shù)據(jù)：以2010年第六次全國人口普查數(shù)據(jù)作為參考數(shù)據(jù)，對(duì)4個(gè)調(diào)查點(diǎn)獲得的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率按照性別、年齡校正后，河南現(xiàn)場(chǎng)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為15.50%(194 844 292/1 257 242 325)、江蘇現(xiàn)場(chǎng)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為13.53%(170 064 913/1 257 242 325)、甘肅現(xiàn)場(chǎng)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為17.32%(217 804 993/1 257 242 325)、湖南現(xiàn)場(chǎng)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為20.93%(263 194 868/1 257 242 325)。

2.2013年全國肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率的空間分布：以全國縣(區(qū))的肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率(2013年)為參照總體，可以發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)的報(bào)告發(fā)病率有明顯的空間分異性(q=0.91)，見圖3。

圖3 2013年全國5歲及以上人群肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率空間分布圖

三、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算結(jié)果

根據(jù)B-SHADE模型估算結(jié)果顯示，2013年我國5歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.08%(95%CI：13.73%～22.42%)；15歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為20.34%(95%CI：15.63%～25.06%)，見表1。5～14歲人群的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率較低，15歲以后呈現(xiàn)隨著年齡增長而升高的趨勢(shì)，并且同年齡段男性的潛伏感染率高于女性。

表1 2013年全國5歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算[%(95%CI，%)]

B-SHADE模型對(duì)2個(gè)新增驗(yàn)證點(diǎn)(廣東省英德市、重慶市南川區(qū))估計(jì)結(jié)果的平均絕對(duì)誤差為0.95%，利用6個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)中的任意4個(gè)現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)估計(jì)剩余2個(gè)點(diǎn)的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率時(shí)，平均絕對(duì)誤差為2.08%，見表2。

表2 應(yīng)用糾偏空間統(tǒng)計(jì)推斷模型對(duì)2013年各研究現(xiàn)場(chǎng)5歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估計(jì)誤差(%)

討 論

結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率是疾病負(fù)擔(dān)的核心指標(biāo)，直接反映結(jié)核病防控措施的實(shí)施效果。目前，我國通過傳染病網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)獲得了全國肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率及利用全國死因監(jiān)測(cè)系統(tǒng)獲得了全國結(jié)核病死亡率。但是，自2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查以后，近20年沒有開展過全國范圍的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率調(diào)查。2013年，國家傳染病科技重大專項(xiàng)支持的多中心的流行病學(xué)調(diào)查樣本的選擇在一定程度上代表了我國不同結(jié)核病的流行區(qū)域，具備一定的結(jié)核病疫情空間分異性的代表性。因此，以2013—2019年全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)為參考，利用研究項(xiàng)目多中心的調(diào)查數(shù)據(jù)和B-SHADE模型獲得全國分層結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率無偏最優(yōu)估算，填補(bǔ)了自2000年第四次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查以來我國全國性結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的數(shù)據(jù)空缺。利用數(shù)學(xué)模型進(jìn)行流行趨勢(shì)的評(píng)估和預(yù)測(cè)是傳染病流行病學(xué)的重要研究手段，利用小樣本空間統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行LTBI負(fù)擔(dān)的估算是結(jié)核病流行病學(xué)研究技術(shù)和方法上的探索和進(jìn)步。

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核病防控策略的制定需要緊密結(jié)合我國國情包括公共衛(wèi)生可供資源情況，可以借鑒但是不能照搬國外低流行區(qū)的經(jīng)驗(yàn)。準(zhǔn)確的掌握LTBI負(fù)擔(dān)及其流行特征，有助于科學(xué)評(píng)價(jià)開展LTBI管理的可行性，制定適宜的潛伏感染干預(yù)技術(shù)指南，包括準(zhǔn)確界定干預(yù)對(duì)象、開發(fā)本土化的預(yù)防性治療方案、建立高效的預(yù)防干預(yù)管理體系等。隨著直接監(jiān)督服藥管理策略的實(shí)施和防治技術(shù)的進(jìn)步，全球結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算從1999年的1/3下降到2014年的不到1/4，兩次估算均是基于TST調(diào)查結(jié)果或根據(jù)Styblo法則獲得結(jié)核分枝桿菌年感染率之后通過數(shù)學(xué)模型獲得全球結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率[1,16]。由于既往研究表明，相比較IGRA，TST結(jié)果受較多因素影響，包括卡介苗接種史、年齡、非結(jié)核分枝桿菌感染等[7,17]。而我國是卡介苗普遍接種的國家，因此，基于特異性較高的IGRA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行我國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率本底數(shù)據(jù)的估算不僅對(duì)于完善結(jié)核病防控策略提供數(shù)據(jù)支撐，對(duì)于制定預(yù)防性干預(yù)目標(biāo)、評(píng)價(jià)預(yù)防干預(yù)策略的效果也具有重要意義。本研究基于的多中心IGRA調(diào)查數(shù)據(jù)及全國各縣(區(qū))肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)據(jù)是真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，滿足了使用空間統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率估算的條件。結(jié)果顯示，2013年我國5歲以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率約為18.08%，明顯低于2000年對(duì)于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率的估算[6]。該數(shù)據(jù)一方面體現(xiàn)了我國LTBI負(fù)擔(dān)的明顯下降及我國結(jié)核病防控工作取得了一定的成效，同時(shí)也體現(xiàn)了技術(shù)進(jìn)步對(duì)于闡明流行病學(xué)本底數(shù)據(jù)的貢獻(xiàn)。

另外，本研究結(jié)果顯示，15歲以下人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率較低，15歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率隨年齡增長而升高，中老年人群是LTBI的重點(diǎn)人群。隨著社會(huì)老齡化發(fā)展，糖尿病等慢性疾病對(duì)中老年人群的健康影響也明顯增加了LTBI者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)中老年LTBI重點(diǎn)人群開展適宜的預(yù)防性治療技術(shù)和方案研究是我國LTBI管理面臨的一個(gè)重要領(lǐng)域。但是，由于15歲以下的LTBI兒童多為新近感染，且機(jī)體免疫功能尚未發(fā)育成熟[18-19]，因此，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)較高，尤其是在有密切接觸史的兒童中開展LTBI檢測(cè)和預(yù)防性治療受到廣泛重視。這也是我國高度重視學(xué)校結(jié)核病防控的價(jià)值所在[20-21]。因此，在獲得全國結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率且了解了我國LTBI負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，還需要進(jìn)一步加強(qiáng)重點(diǎn)人群的流行病學(xué)調(diào)查，開展適宜不同人群的預(yù)防性干預(yù)技術(shù)研究。

盡管本研究所使用的源數(shù)據(jù)僅針對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)的農(nóng)村常住人口進(jìn)行了LTBI調(diào)查，沒有覆蓋城鎮(zhèn)社區(qū)人群，且研究對(duì)象年齡覆蓋5歲及以上人群，無法獲得5歲以下兒童的基于IGRA結(jié)果的LTBI估算數(shù)據(jù)。但是，本研究融合全國性多年的結(jié)核病監(jiān)測(cè)大數(shù)據(jù)，利用研究項(xiàng)目的調(diào)查數(shù)據(jù)和糾偏空間模型估算方法獲得了全國分層結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率無偏最優(yōu)估算，從方法學(xué)上一定程度彌補(bǔ)了多中心的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)在人群代表性上的不足。同時(shí)，本研究采用2019年底在兩個(gè)地區(qū)開展的LTBI的抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行了模型精度的驗(yàn)證，提示獲得的兩個(gè)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)數(shù)據(jù)具備一定的可靠性。

綜上，本研究首次利用模型估算獲得我國基于IGRA檢測(cè)的LTBI負(fù)擔(dān)，為準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)我國結(jié)核病疫情豐富了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，對(duì)于LTBI預(yù)防干預(yù)策略的制定具有重要指導(dǎo)意義。我國幅員遼闊，不同地區(qū)的結(jié)核病疫情差別顯著，表現(xiàn)為東部沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)疫情較低、西部經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)疫情較高的特點(diǎn)。因此，在科學(xué)評(píng)估LTBI負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上，需要根據(jù)各地疫情、可供衛(wèi)生資源、不同人群對(duì)干預(yù)需求的迫切性，分地區(qū)、分人群逐步推進(jìn)規(guī)范化的LTBI控制工作。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突