楊楊 袁媛 盧水華

全球每年新發(fā)兒童結(jié)核病患者超百萬(wàn)例，約占總新發(fā)結(jié)核病患者的12%，但經(jīng)診治且報(bào)告治療結(jié)局的患兒僅為1%，其中，治療成功率為84%、失敗率為0.5%、失訪率為3.9%、死亡率為1.9%，有9.5%的患兒未予評(píng)估[1]。這一組數(shù)據(jù)提示，在兒童結(jié)核病的臨床治療中將可能出現(xiàn)大量的復(fù)治患者。鑒于復(fù)治結(jié)核病治療成功率更低、更易出現(xiàn)耐藥、死亡率更高的特點(diǎn)，兒童復(fù)治結(jié)核病將成為臨床關(guān)注重點(diǎn)，但目前國(guó)內(nèi)外鮮有對(duì)兒童復(fù)治結(jié)核病的報(bào)道。筆者現(xiàn)分析41例復(fù)治藥物敏感結(jié)核病患兒的臨床特征，以為該特殊群體的臨床診療提供參考。

資料和方法

1.研究資料：回顧性分析2015年1月至2021年6月上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科收治入院的41例復(fù)治藥物敏感結(jié)核病患兒的臨床資料，包括基礎(chǔ)特征(性別、年齡)、臨床診斷及分類(lèi)、復(fù)治原因(初治失敗、復(fù)發(fā)、不規(guī)范用藥及其具體原因)、胸部CT表現(xiàn)、治療與預(yù)后等。41例患兒包括男33例(80.5%)，女8例(19.5%)；年齡范圍為11個(gè)月至12歲。

2.入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<15歲；(2)根據(jù)《國(guó)家結(jié)核病規(guī)劃指南——兒童結(jié)核病管理(第2版)》[2]診斷為結(jié)核病；(3)抗結(jié)核初始治療失敗或復(fù)發(fā)，或因不合理或不規(guī)律抗結(jié)核治療≥1個(gè)月，需要再次抗結(jié)核治療者[3]。排除體液/組織標(biāo)本經(jīng)GeneXpert MTB/RIF和(或)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)明確為耐藥結(jié)核病患者。

3.相關(guān)定義：(1)初始治療失敗：新涂陽(yáng)患者在治療的第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)體液(如痰液、胃液、尿液、胸腹腔積液、腦脊液等)的抗酸桿菌涂片檢測(cè)結(jié)果仍為陽(yáng)性，或涂陰患者在治療過(guò)程中任意一次體液抗酸桿菌涂片檢查呈陽(yáng)性，或在治療過(guò)程中患者出現(xiàn)影像學(xué)和(或)臨床癥狀加重。(2)復(fù)發(fā)：過(guò)去有明確結(jié)核病史，在完成規(guī)定化療療程后被判斷為治愈后又出現(xiàn)體液涂片抗酸桿菌染色陽(yáng)性或結(jié)核病灶明顯活動(dòng)者。(3)不合理或不規(guī)律用藥：未按照醫(yī)囑用藥。(4)隨訪時(shí)間：從復(fù)治開(kāi)始至隨訪當(dāng)日之間的時(shí)間，通過(guò)門(mén)診或電話(huà)訪問(wèn)進(jìn)行。

結(jié) 果

1.診斷與分類(lèi)：41例患兒中，肺結(jié)核占58.5%(24/41)，肺外結(jié)核占41.5%(17/41)。肺外結(jié)核中，淋巴結(jié)結(jié)核占41.2%(7/17)，結(jié)核性腦膜炎占29.4%(5/17)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核占17.6%(3/17)，腸結(jié)核和結(jié)核性腹膜炎各1例(5.9%)。另外，在5例合并原發(fā)性免疫缺陷病的患兒中有3例罹患兩個(gè)及以上器官的結(jié)核病，而在36例不伴有免疫缺陷病的患兒中，該患者數(shù)為9例(25.0%)。

2.復(fù)治原因：41例患兒中，因不合理或不規(guī)律用藥、復(fù)發(fā)、治療失敗而復(fù)治者分別占58.5%(24/41)、31.7%(13/41)、9.8%(4/41)；而在前者中，有18例(75.0%)因藥物不良反應(yīng)所致[包括藥物性肝損傷及藥物過(guò)敏者各8例(44.4%)，消化道反應(yīng)者2例(11.1%)]，6例(25.0%)因主觀原因停藥(如家長(zhǎng)迷信“偏方”等)。13例復(fù)發(fā)患兒中，8例(61.5%)為單一肺結(jié)核，2例(15.4%)為肺結(jié)核合并免疫缺陷病，3例(23.1%)為肺外結(jié)核。治療失敗的4例患兒中，1例為淋巴結(jié)結(jié)核，1例為結(jié)核性腦膜炎，1例為肺結(jié)核合并淋巴結(jié)結(jié)核，1例為肺結(jié)核合并骨結(jié)核和原發(fā)性免疫缺陷病。

3.胸部CT表現(xiàn)：24例有胸部CT表現(xiàn)的肺結(jié)核患兒中，12例(50.0%)為單側(cè)肺非空洞病灶，9例為雙肺病灶(37.5%)，2例(8.3%)為單側(cè)胸腔積液和胸膜增厚(即結(jié)核性胸膜炎)，1例(4.2%)有空洞。4例合并原發(fā)性免疫缺陷病者中有2例結(jié)核病灶累及雙肺；20例未合并原發(fā)性免疫缺陷病患兒中有7例(35.0%)結(jié)核病灶累及雙肺。

4.治療與預(yù)后：23例(56.1%)復(fù)治患兒的復(fù)治方案為3H-R-Z-E/9～15H-R-E或3H-R-Z/9～15H-R-E(H；異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)；余18例(43.9%)為非規(guī)范復(fù)治治療方案，制定原則為根據(jù)患兒具體情況，在異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸等口服藥品中選擇3～5種構(gòu)成復(fù)治方案，但有7例患兒因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而無(wú)法構(gòu)成有效全口服復(fù)治方案，最終在強(qiáng)化期使用了鏈霉素(肌內(nèi)注射)或阿米卡星(肌內(nèi)注射/靜脈點(diǎn)滴)，治療過(guò)程順利。

共計(jì)37例(90.2%)患兒接受了隨訪，4例(9.8%)失訪。其中，35例患兒的隨訪時(shí)間均≥12個(gè)月，另2例患兒分別為8個(gè)月和8.5個(gè)月。截至資料收集完成，35例(85.4%)患兒成功完成治療且治愈，但有2例結(jié)核性腦膜炎患兒遺留有中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；2例(4.8%)患兒仍在服藥，病情穩(wěn)定。

討 論

2019年，全球共登記復(fù)治結(jié)核病患者約39.2萬(wàn)例(不包括復(fù)發(fā)患者)，占登記結(jié)核病患者總數(shù)的5.2%。相較于初治患者，復(fù)治患者更易發(fā)生耐藥：其中初治耐多藥/耐利福平結(jié)核病(multi-drug resistant/rifampicin resistant tuberculosis, MDR/RR-TB)患者的占比為3.3%～7.1%，而復(fù)治 MDR/RR-TB患者占比高達(dá)20%左右[1]，但國(guó)內(nèi)并未見(jiàn)兒童復(fù)治結(jié)核病患者臨床特點(diǎn)分析的相關(guān)報(bào)道。本研究先初步總結(jié)藥物敏感復(fù)治結(jié)核病患兒的臨床特征，以期為復(fù)治結(jié)核病患兒相關(guān)研究做鋪墊。

兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，易造成多系統(tǒng)受累，也是肺外結(jié)核發(fā)生的主要原因。但目前僅有少量的兒童復(fù)治結(jié)核病相關(guān)報(bào)道[4-8]。本組肺外結(jié)核患兒的占比達(dá)41.5%，而其中的淋巴結(jié)結(jié)核(41.2%，7/17)要多于結(jié)核性腦膜炎(29.4%，5/17)，相較于兒童結(jié)核病總體和非復(fù)治兒童患者，有一定差異，如北京兒童醫(yī)院對(duì)1212例住院兒童結(jié)核病患者的研究中，肺外結(jié)核占比達(dá)54.0%，其中結(jié)核性腦膜炎的占比為38.8%[9]；而另一項(xiàng)對(duì)42例非復(fù)治結(jié)核病兒童的研究中，肺外結(jié)核患兒的占比為38.1%，但其中結(jié)核性腦膜炎的占比較高(56.3%)[10]，可能提示在肺外結(jié)核患兒中，淋巴結(jié)結(jié)核較結(jié)核性腦膜炎患兒可能更易成為復(fù)治者，但考慮到本研究?jī)H有41例患兒，故認(rèn)為此推測(cè)需更大樣本的證實(shí)。本組患兒有5例合并原發(fā)性免疫缺陷病，其中3例有兩個(gè)及以上器官結(jié)核，而在未合并原發(fā)性免疫缺陷病的患兒中，這一比例僅為25.0%；同時(shí)，在4例肺結(jié)核合并原發(fā)性免疫缺陷病的患兒中，有2例結(jié)核病灶累及雙肺，而在未合并原發(fā)性免疫缺陷病的患兒中其占35.0%。這提示合并原發(fā)性免疫缺陷病的復(fù)治結(jié)核病患兒更易發(fā)生多器官受累及雙肺病灶[11-12]。24例患兒中，有雙肺病灶者占37.5%，介于其他研究范圍(12.5%～40.6%)的高值，而有空洞病灶者僅占4.2%，為其他研究范圍(0～26.1%)的低值[10，13-15]，認(rèn)為可能與存在雙肺病灶患兒結(jié)核病較重，治療效果欠佳有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)因初治治療失敗而復(fù)治的患兒比例(9.8%)明顯低于Mukherjee等[7]的研究(68.0%)，認(rèn)為可能與該研究包含了較多耐藥復(fù)治患兒，以及其研究地區(qū)與我國(guó)經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療水平差異較大等因素有關(guān)。而因?yàn)槌踔魏髲?fù)發(fā)而復(fù)治的患兒比例為31.7%，低于其他研究(40.0%～69.2%)[4-6，8]，考慮主要與不同國(guó)家結(jié)核病的發(fā)病率差異相關(guān)。因初治不合理或不規(guī)律用藥而復(fù)治的患兒占比(58.5%)則明顯高于其他研究(0～30.8%)[4-6，8]，認(rèn)為主要與患者治療依從性差異相關(guān)。但這些研究中患者例數(shù)均少于15例，屬極小樣本量，參考價(jià)值有限。值得注意的是，本研究中藥物不良反應(yīng)和自行停藥是不合理或不規(guī)律用藥者的主要原因。故筆者認(rèn)為，應(yīng)提高藥品質(zhì)量、加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)、及時(shí)處理藥物不良反應(yīng)，以及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)人結(jié)核病知識(shí)教育及隨訪力度，以增強(qiáng)患者治療依從性。

對(duì)于復(fù)治結(jié)核病的抗結(jié)核方案，最初源于1997年世界衛(wèi)生組織提出的Ⅱ類(lèi)方案，即2H-R-Z-E-S/1H-R-Z-E/5H-R-E(S：鏈霉素)[16]。Mukherjee等[7]使用該方案回顧性分析了印度125例結(jié)核病患兒(≤15歲)的治療結(jié)局，其復(fù)治成功(包括治愈及完成治療)、復(fù)治失敗及復(fù)治過(guò)程中不規(guī)則或不合理用藥/失訪者的占比分別為64.0%、16.0%和20.0%。而本研究的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)依次為85.4%、0和9.8%，提示本組患兒治療效果良好，這可能與研究排除了復(fù)治耐藥患兒、全口服給藥提高了患兒治療依從性有關(guān)。本研究中23例(56.1%)復(fù)發(fā)、初治失敗及因主觀原因停藥的復(fù)治患兒使用了3H-R-Z-E/9～15H-R-E或3H-R-Z/9～15H-R-E方案；而其他18例(43.9%)的方案選擇原則為先評(píng)估患兒具體情況(主要為既往藥物不良反應(yīng)情況)，再依據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織提出的“以藥敏試驗(yàn)結(jié)果確定個(gè)體化治療方案”[17]，排除耐藥后，在異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸等口服藥物中選擇3～5種構(gòu)成復(fù)治方案，雖有7例患兒因藥物不良反應(yīng)無(wú)法構(gòu)成有效的全口服方案而在強(qiáng)化期使用了肌內(nèi)/靜脈注射制劑(鏈霉素或阿米卡星)，但均已治療成功。這提示對(duì)于藥物敏感復(fù)治結(jié)核病患兒，筆者的治療方案可以提高其治療成功率和患者治療依從性，降低不規(guī)則或不合理用藥者的比例，但仍需前瞻性研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，復(fù)治藥物敏感結(jié)核病患兒以肺結(jié)核、因不合理或不規(guī)律用藥致需要復(fù)治者為主，并多見(jiàn)單側(cè)肺非空洞病灶者，總體預(yù)后良好。治療中應(yīng)注意患兒的隨訪，尤其是對(duì)初治中有藥物不良反應(yīng)者，為避免其出現(xiàn)復(fù)治，必要時(shí)盡早對(duì)需復(fù)治者進(jìn)行干預(yù)。值得注意的是，本研究為回顧性研究，且樣本量有限，以上結(jié)論仍需大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。