李小勤， 黃春梅， 羅 娟， 李 嶸

(四川省眉山市人民醫(yī)院腫瘤科， 四川 眉山 620010)

肺癌是世界上最常見的癌癥類型，其死亡比例高居世界第一位，其中非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)發(fā)病率占肺癌發(fā)病率的85%，肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要類型之一[1]。惡性胸腔積液(MPE)是晚期非小細(xì)胞肺癌的常見并發(fā)癥，其發(fā)展迅速，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，大大縮短患者的生存期[2]。目前對于肺腺癌合并惡行胸腔積液無基因突變者，主要采取化療方式，常采用培美曲塞加鉑類藥物[3]。在一些RCT研究中,以NSCLC患者為主體的PD-1和PD-L1的免疫治療療效要優(yōu)于單純化療,這為晚期NSCLC的治療提供了新的方案和思路[4]，信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1(PD-1)的全人源化IgG4單克隆抗體，已用于淋巴瘤的治療[5]。但信迪利單抗聯(lián)合AP化療在肺腺癌合并惡行胸腔積液患者中的療效尚不明確，本研究旨在評估信迪利單抗聯(lián)合AP化療對肺腺癌合并惡行胸腔積液患者的初步療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取2019年2月至2020年2月眉山市人民醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的患者124例，作為研究對象，均經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌，B超檢測胸腔積液中等量以上，胸腔穿刺抽液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，基因檢測無EGFR、ALK、ROS1突變。采用中央隨機(jī)系統(tǒng)分配法，根據(jù)治療方案分為化療組和信迪利單抗組。對照組63例接受培美曲塞+順鉑化療，信迪利單抗組61例在化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用信迪利單抗。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。受試者及家屬已知曉本項(xiàng)研究并簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)[No.2019(002)]，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方 法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《NCCN臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌》(2019.v5)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺腺癌經(jīng)肺部病灶經(jīng)病理學(xué)確診證實(shí);胸部B超、X射線等檢查發(fā)現(xiàn)胸腔積液且經(jīng)胸腔穿刺抽液細(xì)胞學(xué)查證存在腫瘤細(xì)胞;由B超判斷胸腔積液量，液性暗區(qū)3～6cm為中等量胸腔積液，液性暗區(qū)>6cm為大量胸腔積液；患者臨床表現(xiàn)為胸悶憋喘、咳嗽和呼吸困難等癥狀，體格檢查叩診聞及局部濁音，聽診發(fā)現(xiàn)局部呼吸音消失或減弱。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌，基因檢測無EGFR、ALK、ROS1突變，且臨床分期為IV期，未見遠(yuǎn)處實(shí)質(zhì)性器官轉(zhuǎn)移征象；②經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)存在胸腔積液且為中等量以上(B超液性暗區(qū)3～6cm為中等量胸腔積液，液性暗區(qū)>6cm為大量胸腔積液)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)查證存在腫瘤細(xì)胞；③卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥60分；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤年齡≥18歲；⑥入組前血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等均無異常，不存在化療禁忌；⑦依從性良好，愿意接受隨訪，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺腫瘤以鱗癌為主，或腺鱗混合癌；②少量胸腔積液，未達(dá)到中等量；③近1月內(nèi)接受過化療或靶向治療；④存在嚴(yán)重心、肝、腎病變，不耐受化療者；⑤妊娠期、哺乳期婦女；⑥對本研究藥物過敏；⑦治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，不適合繼續(xù)采用入組方案治療者；⑧治療過程中不愿遵醫(yī)囑者。

1.2.4失訪標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)電話、短信等通訊方式無法聯(lián)絡(luò)到患者或其家屬，或家屬拒不回答患者生存情況者判定為失訪。

1.2.5治療方法:化療組所有患者均于B超引導(dǎo)下定位確定穿刺點(diǎn)，局部麻醉浸潤行胸腔穿刺置管術(shù)引流胸腔積液，首次引流不得超過800mL，次日根據(jù)患者情況引流，引流前后B超確認(rèn)，24h引流量<200mL時(shí)采用培美曲塞+順鉑胸腔內(nèi)灌注化療，培美曲塞[德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080230](500mg/m2)和順鉑[江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字:H20040813](75/m2)靜脈滴注15min，21d為1個(gè)療程，每1療程給藥一次，至少完成4個(gè)療程?；熐?周，患者肌注維生B12[廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字：H44022102]1000ug/次，每三個(gè)周期注射1次；同時(shí)口服葉酸[北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020317]400ug/d，于末次化療后1周停止給藥。培美曲塞首次給藥前1d、當(dāng)天及后1d口服地塞米松[天津力生制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字：H12020122]5mg，bid，法莫替丁[廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44021617]20mg，qd。每次化療均給予止嘔、利尿和水化等常規(guī)對癥治療。信迪利單抗組在化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用信迪利單抗[達(dá)伯舒，信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司.批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字：S20180016]，用藥療程同化療療程，靜脈滴注信迪利單抗200mg，每3周1次。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1惡性胸腔積液近期療效:兩組患者治療4個(gè)周期后復(fù)查CT，對惡性胸腔積液近期治療效果進(jìn)行評價(jià)。惡性胸腔積液的療效評價(jià)參考WHO對惡性胸腔積液的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete response，CR)：治療后胸水完全吸收，持續(xù)4周以上；部分緩解(partial response，PR)：治療后胸腔積液減少量超過50%，維持4周以上；，疾病穩(wěn)定( stable disease，SD)：治療后胸腔積液增加量≤25%或減少量<50%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：胸腔積液增加量>25%。客觀有效率(object response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)× 100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)× 100%。

1.3.2胸腔積液腫瘤標(biāo)志物檢測:于治療前和末次治療后分別測定兩組患者的胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平。取患者胸腔積液，送檢驗(yàn)科，以3000r/min，離心半徑15cm，5min進(jìn)行離心，收集上清液于試管并于-20℃保存，使用ELISA法檢測CEA、CA125和CYFRA21-1水平，嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3.3患者生活質(zhì)量評分:生活質(zhì)量評分(QOL)參照Karnofsky體力狀況評分(KPS)標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評分。同治療前相比，KPS增加≥20分為QOL顯著改善，KPS增加≥10分為QOL改善，KPS增加或降低<10分為QOL穩(wěn)定，KPS降低≥10分為QOL降低。生活質(zhì)量改善有效率=(顯著改善+改善)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.4生存分析:常規(guī)隨訪一年或所有患者均達(dá)到終點(diǎn)結(jié)局(死亡)；將失訪時(shí)間限制為最長生存時(shí)間。

1.3.5不良事件:不良反應(yīng)事件參照美國通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CT4.0)對治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，主要觀察胃腸道反應(yīng)、肝腎功能、骨髓抑制、肌痛、發(fā)熱、疲乏、高血壓和蛋白尿等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

惡性胸腔積液近期療效結(jié)果顯示，信迪利單抗組ORR和DCR均明顯高于化療組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。CT結(jié)果顯示，信迪利單抗組治療后胸腔積液明顯減少，見圖1，表3。胸腔積液腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果顯示，兩組患者治療后CEA、CA125和CYFRA21-1水平均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，信迪利單抗組治療效果優(yōu)于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。治療后，信迪利單抗組總改善情況均高于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。124例患者均以電話、短信等方式開展隨訪，化療組中位生存時(shí)間(mOS)6.00個(gè)月(95%置信區(qū)間為5.306～6.694)，信迪利單抗組中位生存時(shí)間(mOS)9.00個(gè)月(95%置信區(qū)間為8.471～9.529)；信迪利單抗組生存期(mOS)優(yōu)于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。兩組患者臨床常見不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。臨床中常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、肝腎功能損害、骨髓抑制、肌痛、發(fā)熱、疲乏、高血壓和蛋白尿，見表6。主要為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度基本未見。

表2 兩組患者惡性胸腔積液近期療效比較n(%)

表4 兩組患者胸腔積液腫瘤標(biāo)志物檢測水平比較

表5 兩組患者治療后生活質(zhì)量比較n(%)

表6 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況比較n(%)

圖1 (A)信迪利單抗組治療前CT檢查。(B)信迪利單抗組治療后CT檢查

圖2 兩組患者遠(yuǎn)期生存率(月)

3 討 論

肺癌發(fā)病率和死亡率高居世界第一，且非小細(xì)胞肺癌占到85%，而肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要類型。惡性胸腔積液是晚期肺腺癌的常見并發(fā)癥，患者平均生存期僅3～4個(gè)月[6,7]。對于晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者常予以化療治療，然而以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案已達(dá)到療效閾值,且藥物毒性較大,臨床中亟需尋找高效且安全的治療新方法。免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoints)抑制劑的應(yīng)用具有良好的臨床效果[8]，以NSCLC患者為主體的PD-1和PD-L1的免疫治療療效要優(yōu)于單純化療,這為晚期NSCLC的治療提供了新的方案和思路。

癌癥細(xì)胞難以被清除的重要原因之一是免疫逃逸[9]，對免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)是免疫逃逸的重要步驟之一,可以通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體的腫瘤細(xì)胞,與免疫細(xì)胞上面的免疫檢查點(diǎn)相結(jié)合,進(jìn)而下調(diào)免疫細(xì)胞的應(yīng)答逃避免疫細(xì)胞的滅殺[10]。信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1(PD-1)的全人源化IgG4單克隆抗體，可以拮抗PD-1受體和配體的結(jié)合,從而使活化的T細(xì)胞對腫瘤進(jìn)行殺傷。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療4個(gè)周期后，信迪利單抗組ORR和DCR均明顯高于化療組，說明在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗可以有效提升患者的ORR和DCR。CEA和CYFRA21-1是肺腺癌的標(biāo)志物，在胸腔積液中的敏感性優(yōu)于血清。唐丹丹[11]等研究發(fā)現(xiàn)CEA在肺癌致胸腔積液中顯著升高。CA125是一種表面糖蛋白，在發(fā)生腫瘤浸潤或組織變性后濃度增加。段新春[12]等研究顯示,在肺腺癌的診斷及預(yù)后判斷中，CA125具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者CEA，CA125和CYFRA21-1水平明顯低于治療前，且聯(lián)合信迪利單抗效果優(yōu)于單純化療，與本研究整體治療效果相一致?；颊呤芾塾诜e液，生活質(zhì)量較差，生活質(zhì)量的監(jiān)測也十分重要。信迪利單抗組總改善情況優(yōu)于化療組，胸腔積液程度緩和，提升了生活質(zhì)量。在對患者生存時(shí)間的觀察上，所有患者均發(fā)生終點(diǎn)事件，單純化療患者中位生存期6.00個(gè)月，信迪利單抗組中位生存期為9.00個(gè)月，長期生存時(shí)間明顯優(yōu)于單純化療。在不良反應(yīng)觀察方面，兩組藥物對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示信迪利單抗的應(yīng)用不會加重患者的不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合信迪利單抗進(jìn)行治療，對胸腔積液近期療效、腫瘤標(biāo)志物水平、KPS評分和遠(yuǎn)期生存率有顯著的改善，且不良反應(yīng)較少，值得臨床應(yīng)用推廣。