賴文文 盧輝耀 蔡克鋒 許朝祥 張志龍 黃明偉

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是治療急性心肌梗死（AMI）的有效手段，但部分患者術(shù)后因面臨心功能受損、勞動(dòng)能力喪失及疾病復(fù)發(fā)而產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，PCI人群多數(shù)是中老年人，多伴有不同程度的軀體性疾病[1]。研究證實(shí)，抑郁程度與冠脈病變程度有關(guān)，且可加重軀體癥狀及冠脈再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[2]。抑郁癥的發(fā)生與5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)功能降低有關(guān)，艾司西酞普蘭是高度選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI），通過減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-HT的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用[3]。奧氮平是一種非典型抗精神病藥，常用于精神分裂癥、躁狂癥的治療。研究報(bào)道，在抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量抗精神藥物起到增效作用[4]。筆者對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生的以軀體不適癥狀為典型表現(xiàn)抑郁癥患者采用奧氮平聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療，并與單純草酸艾司西酞普蘭的作用進(jìn)行比較，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)納入2019年2月-2021年1月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科收治的105例PCI術(shù)后以軀體不適癥狀為典型表現(xiàn)的抑郁癥患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCI術(shù)后新發(fā)的抑郁癥；②HAMD-24評(píng)分≥20分；③SCL-90軀體化因子分≥36分；④入組前未服用過抗抑郁藥物和抗精神病藥物；⑤PCI術(shù)后簽訂隨訪協(xié)議且資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①PCI術(shù)前診斷精神系統(tǒng)疾?。虎诩谞钕俟δ墚惓?、阿爾茨海默病、惡性腫瘤；③有酒精及藥物依賴和肝腎功能不全及對(duì)所研究藥物過敏；④未遵醫(yī)囑服藥。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（51例）和對(duì)照組（54例）。其中觀察組男27例，女24例，年齡51～77歲，平均（61.7±6.2）歲；抑郁癥診斷距PCI手術(shù)平均（4.6±2.1）個(gè)月；合并糖尿病7例，高血壓11例。對(duì)照組男32例，女22例，年齡53～78歲，平均（63.0±6.8）歲；抑郁癥診斷距PCI手術(shù)平均（5.1±1.8）個(gè)月；合并糖尿病5例，高血壓14例。兩組臨床特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。研究經(jīng)患者及家屬知情同意及經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021268）。

1.2 治療方法

對(duì)照組：術(shù)后均予抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂等常規(guī)治療。草酸艾司西酞普蘭片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100165，10 mg/片）抗抑郁治療，首日劑量10 mg，1周后根據(jù)患者耐受情況最大可加至20 mg/d。

觀察組：在上述治療基礎(chǔ)上，加服奧氮平片（美國禮來制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20090977，2.5 mg/片），首日劑量2.5 mg，1周后最大劑量可加至10 mg/d。

兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

服藥前和服藥4、8、12周，評(píng)價(jià)SCL-90、HAMD-24評(píng)分及患者生存質(zhì)量，服藥期間紀(jì)錄藥物不良反應(yīng)。（1）SCL-90評(píng)分：該因子主要反映主觀身體不適感，共12項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，總分60分，評(píng)分＞36分表明身體有明顯不適感，評(píng)分越高軀體癥狀越明顯。（2）HAMD-24評(píng)分：該評(píng)分主要反映患者抑郁程度，共24項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，總分170分，評(píng)分8～20分為可能有抑郁癥，＞20分判定為抑郁癥，評(píng)分越高，抑郁程度越嚴(yán)重[5]。（3）生存質(zhì)量：采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡表（中文版，WHOQOLBREF）評(píng)定患者自身生存質(zhì)量，該量表包括生理、心理、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境4個(gè)領(lǐng)域，共26個(gè)題目，每領(lǐng)域最高評(píng)分5分，評(píng)分越高，生存質(zhì)量越好[6]。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組厭食、惡心、便秘、潮熱及體重增加發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析本研究數(shù)據(jù)，SCL-90、HAMD-24及生存質(zhì)量評(píng)分經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，兩組不同時(shí)點(diǎn)定量數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)條件的四格表數(shù)據(jù)比較采用Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 軀體癥狀評(píng)分比較

觀察組治療8、12周軀體化因子評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后SCL-90量表中軀體化因子評(píng)分比較 [分，（±s）]

注：F組間=4.304，P組間=0.011；F時(shí)間=7.651，P時(shí)間＜0.001；F組間×?xí)r間=13.083，P組間×?xí)r間＜0.001；*與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05；#與同組治療前比較，P＜0.05；△與同組治療4周比較，P＜0.05；▲與同組治療8周比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4周 治療8周 治療12周觀察組（n=51） 39.71±3.11 33.82±3.75# 26.55±4.51*#△ 23.54±4.92*#△▲對(duì)照組（n=54） 41.04±5.07 35.04±4.81# 30.42±5.30#△ 28.55±4.55#△▲

2.2 HAMD-24評(píng)分比較

觀察組治療8、12周HAMD-24評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMD-24評(píng)分比較 [分，（±s）]

表2 兩組患者治療前后HAMD-24評(píng)分比較 [分，（±s）]

注：F組間=6.726，P組間＜0.001；F時(shí)間=13.182，P時(shí)間＜0.001；F組間×?xí)r間=15.533，P組間×?xí)r間＜0.001；*與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05；#與同組治療前比較，P＜0.05；△與同組治療4周比較，P＜0.05；▲與同組治療8周比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4周 治療8周 治療12周觀察組（n=51） 24.30±3.20 21.92±4.06# 17.64±3.40*#△ 13.86±2.61*#△▲對(duì)照組（n=54） 25.25±4.04 22.72±4.37# 20.06±4.53#△ 18.95±3.82#△

2.3 生存質(zhì)量評(píng)分比較

觀察組治療8、12周生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組不同時(shí)點(diǎn)環(huán)境領(lǐng)域評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后WHOQOL-BREF 量表各領(lǐng)域評(píng)分比較 [分，（±s）]

表3 兩組患者治療前后WHOQOL-BREF 量表各領(lǐng)域評(píng)分比較 [分，（±s）]

*與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，P＜0.05；#與同組治療前比較，P＜0.05；△與同組治療8周比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 生理領(lǐng)域 心理領(lǐng)域 社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域 環(huán)境領(lǐng)域觀察組（n=51） 治療前 3.52±0.57 3.03±0.48 3.49±0.70 2.97±0.55治療4周 3.82±0.68# 3.78±0.54# 3.88±0.62# 3.03±0.69治療 8周 4.39±0.85*# 4.32±0.75*# 4.29±0.68*# 3.37±0.64#治療 12 周 4.57±0.79*#△ 4.45±0.80*#△ 4.41±0.75*#△ 3.35±0.55#△對(duì)照組（n=54） 治療前 3.48±0.50 3.10±0.56 3.40±0.59 2.91±0.58治療4周 3.71±0.70 3.70±0.62# 3.75±0.63# 3.09±0.55治療8周 3.97±0.76# 4.07±0.66# 3.90±0.70# 3.35±0.72#治療 12 周 4.08±0.81#△ 4.17±0.69#△ 4.07±0.77#△ 3.34±0.63#△F組間值 5.832 3.627 7.053 1.902 P組間值 ＜0.001 0.023 ＜0.001 0.093 F時(shí)間值 12.353 8.062 11.260 2.260 P時(shí)間值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.061 F組間×?xí)r間值 27.532 10.561 16.316 5.316 P組間×?xí)r間值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組厭食、惡心、便秘、潮熱等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），上述不良反應(yīng)均能耐受，不影響后續(xù)治療。觀察組體重增加＞10%的患者比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

冠心病PCI術(shù)后患者可因?qū)膊?fù)發(fā)的恐懼、勞動(dòng)喪失、擔(dān)心支架再狹窄而出現(xiàn)焦慮或抑郁癥，尤為術(shù)后再發(fā)胸痛患者軀體癥狀及情緒更明顯，研究證實(shí)，焦慮、抑郁、軀體不適是影響PCI術(shù)后生活質(zhì)量的重要因素[7]。抑郁患者血漿中去甲腎上腺素水平增高，血小板易于激活，血栓環(huán)素釋放增高，易出現(xiàn)心肌缺血，且抑郁情緒可影響術(shù)后治療依從性且還證實(shí)是冠心病發(fā)病及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]；而冠心病群體頭痛、胸痛、肌肉酸痛無力、厭食等軀體癥狀體驗(yàn)則又會(huì)加重抑郁程度。國外通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型確認(rèn)，抑郁（HR=4.30，95%CI：1.35，13.88，P＜0.05）和 焦 慮（HR=6.21，95%CI：1.64，23.54，P＜0.05） 能顯著增加PCI術(shù)后1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率[9]，而另一項(xiàng)為期10年的隨訪研究報(bào)道，抑郁情緒能顯著增加PCI術(shù)后10年病死率（HR=1.58，95%CI：1.04，2.40，P＜0.05）[10]。

抑郁癥發(fā)生與人體5-HT、NE、DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平過低或受體功能低下有關(guān)。5-HT調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)，維持正常的情感活動(dòng)、睡眠、食欲及性活動(dòng)，反之受損可出現(xiàn)焦慮、抑郁、易激惹等情緒功能障礙[11]。5羥色胺再攝取抑制劑（5-HT SSRI）草酸艾司西酞普蘭是臨床應(yīng)用最廣泛的抗抑郁藥，有效成分為S-西酞普蘭與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的異構(gòu)位點(diǎn)相結(jié)合，持久的抑制神經(jīng)末梢突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁效果，幾乎不影響對(duì)NE、DA的再攝取作用；大鼠心肌梗死后抑郁造模試驗(yàn)表明，該藥可提高Bax、Bcl-2等抗凋亡蛋白的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞的凋亡，并可在不影響睡眠前提下改善受試大鼠抑郁行為[12]，國內(nèi)對(duì)PCI術(shù)后焦慮癥的隨機(jī)空白對(duì)照研究顯示，草酸艾司西酞普蘭可有效改善冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后患者的焦慮癥狀及生活質(zhì)量[13]。本研究中，對(duì)照組對(duì)軀體癥狀明顯的抑郁患者服用草酸艾司西酞普蘭，服藥12周后，患者抑郁、軀體不適均獲得不同程度減輕。

奧氮平作為5-HT和DA拮抗劑，能作用于中腦邊緣DA通路，促進(jìn)前額皮質(zhì)DA釋放，阻斷5-HT2A受體，抑制5-HT再攝取，緩解患者抑郁、焦慮情緒。BDNF是維持神經(jīng)元發(fā)育、生存及正常生理功能的一種蛋白質(zhì)，兩種聯(lián)合用藥能顯著提高患者血清BDNF水平，下調(diào)Hcy、MBP、NSE等神經(jīng)功能相關(guān)因子，提高治療總有效率（93.75% vs 70.83%）[14]；另外加服奧氮平較單用藥能顯著提高抑郁癥機(jī)體SOD水平，并降低MDA水平，顯著改善機(jī)體抗氧化能力[15]。本研究結(jié)果表明，伴隨治療時(shí)間延長，兩組軀體癥狀、抑郁程度、生存質(zhì)量均不同程度好轉(zhuǎn)，聯(lián)合用藥經(jīng)治療8、12周后，上述評(píng)分改善程度均顯著優(yōu)于單純用藥，說明聯(lián)合用藥對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生的抑郁癥具有良好效果，可減輕患者軀體癥狀。用藥安全性方面，兩種方案不良反應(yīng)均能耐受，且類型相近，但聯(lián)合用藥組患者體重增加＞10%的比例顯著高于對(duì)照組，提示奧氮平有增加患者體重的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)PCI術(shù)后以軀體不適癥狀為典型表現(xiàn)的抑郁癥患者在草酸艾司西酞普蘭治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合奧氮平可發(fā)揮協(xié)同作用，能進(jìn)一步改善軀體癥狀與抑郁程度，耐受良好，但聯(lián)合用藥存在增加體重的風(fēng)險(xiǎn)。且本研究僅為單中心、小樣本的觀察研究，仍需通過大樣本的深入研究加以進(jìn)一步佐證。