童 輝，王李勝

不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)也被稱之為威利斯不安腿病(willis-ekbom disease,WED)，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可以是原發(fā)性的，也可以繼發(fā)于其他疾病[1]，病人主要表現(xiàn)為夜間睡眠和靜息狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)雙下肢難以言狀的不適感，如蟻?zhàn)吒?、蟲蝕感、麻木感等，也可伴有燒灼感和刺痛，出現(xiàn)強(qiáng)烈的肢體活動(dòng)欲望和感覺異常[2]，常被迫捶打或活動(dòng)雙腿，下床走動(dòng)后緩解，晝輕夜重[3]。在終末期腎病(ESRD)維持性血液透析病人中尤其容易出現(xiàn)RLS[4]，會(huì)直接導(dǎo)致病人出現(xiàn)眾多心理障礙，例如抑郁和焦慮[2-5]，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[6]，甚至增加病人的病死率[5-8]。因此，關(guān)注維持性血液透析病人RLS的干預(yù)情況至關(guān)重要，筆者查找近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，旨在從流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、影響因素、負(fù)性影響以及干預(yù)措施5個(gè)方面綜述維持性血液透析病人RLS的研究進(jìn)展。

1 維持性血液透析病人RLS的流行病學(xué)

一般人群RLS的患病率為3.0%～9.0%，患病率的差異主要取決于年齡和性別[9]，而ESRD病人以腎功能永久喪失為特征，需要腎臟替代治療，其RLS的患病率為6.6%～70.0%，明顯高于一般人群[9]。在不同的研究中維持性血液透析病人的RLS患病率差異較大，伊朗維持性血液透析病人的RLS患病率為15.8%，日本為22.0%，希臘為26.6%，巴西為52.6%[10-13]，而我國維持性血液透析病人的RLS患病率還缺乏大樣本研究。維持性血液透析病人的RLS患病率差異可能與種族、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)、透析技術(shù)差異有關(guān)[13-14]。

2 維持性血液透析病人RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

RLS的診斷主要基于詳細(xì)的臨床病史，目前尚無實(shí)驗(yàn)室檢查可以確診。常用的輔助檢查包括多導(dǎo)睡眠圖(PSG)及暗示性制動(dòng)試驗(yàn)(SIT)，可以協(xié)助診斷疑似病例[15]。目前比較成熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)是國際RLS研究小組于1995年提出診斷RLS的必要標(biāo)準(zhǔn),并于2003年由國家衛(wèi)生研究所討論并修改[1]，該標(biāo)準(zhǔn)包括4個(gè)問題：①經(jīng)常有移動(dòng)腿部的沖動(dòng)，通常伴隨有不舒服或不愉快的感覺；②在休息或不活動(dòng)期間，例如躺著或坐著，移動(dòng)腿的沖動(dòng)或不愉快感覺開始增加；③移動(dòng)腿的沖動(dòng)或不愉快的感覺可以通過運(yùn)動(dòng)(例如步行或伸展)暫時(shí)緩解；④移動(dòng)腿的沖動(dòng)或不愉快感覺在晚上比白天發(fā)生頻率更高。對于上述問題訪談?wù)呋卮?個(gè)“是”即被診斷為RLS。

3 維持性血液透析病人RLS的影響因素

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，維持性血液透析病人RLS與女性、透析時(shí)間、糖尿病、缺鐵性貧血、透析前高鎂血癥和每日飲酒有密切關(guān)系[16-29]。目前有較多關(guān)于維持性血液透析病人合并RLS的危險(xiǎn)因素分析的研究，結(jié)果差異較大。

3.1 女性是維持性血液透析病人RLS的影響因素 據(jù)報(bào)道在一般的人口研究中RLS在女性中更為常見[14,22]，Berger等[22]研究發(fā)現(xiàn)未生育的女性RLS患病率和男性相同，妊娠期高水平的雌激素可引起RLS。在維持性血液透析病人中女性雌激素水平相對較高，這也解釋了女性是維持性血液透析RLS的影響因素[10,24]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，女性在維持性血液透析RLS中更為常見(OR=2.729,P=0.032)[23]。

3.2 透析時(shí)間是維持性血液透析病人RLS的影響因素 伊朗學(xué)者Beladi-Mousavi等[10]通過對139例維持性血液透析病人進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，更長的透析時(shí)間是與RLS存在相關(guān)的唯一獨(dú)立因素[OR=1.006,95%CI(1.002,1.009),P=0.001]。我國臺灣一項(xiàng)大規(guī)模多中心的研究通過對1 130例維持性血液透析病人分析發(fā)現(xiàn)，透析時(shí)間與RLS相關(guān)[OR=1.09,95%CI(1.03,1.14),P<0.01][9]。長時(shí)間血液透析必然會(huì)導(dǎo)致病人體內(nèi)激素水平紊亂、電解質(zhì)失衡、毒素堆積，這些將會(huì)導(dǎo)致病人運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，造成周圍神經(jīng)的功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)RLS[24]。有文獻(xiàn)報(bào)道腎移植術(shù)后病人RLS癥狀消失，移植腎失去功能后RLS癥狀又會(huì)出現(xiàn)[25]。

3.3 糖尿病是維持性血液透析病人RLS的影響因素 Rafie等[26]通過對137例維持性血液透析病人RLS患病率和危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析病人中糖尿病組RLS的患病率是非糖尿病組的2.25倍，Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)糖尿病是RLS的唯一影響因素。Mao[13]等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人中維持性血液透析糖尿病組RLS的患病率明顯高于非糖尿病組[OR=1.238,95%CI(1.032,1.484),P=0.021]。糖尿病是一種神經(jīng)退行性疾病，病人多巴胺水平降低，總氧化劑水平升高和神經(jīng)病變可能解釋了RLS的發(fā)生[26]。

3.4 缺鐵性貧血是維持性血液透析病人RLS的影響因素 目前研究普遍認(rèn)為RLS的發(fā)生主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺障礙相關(guān)，鐵離子是多巴胺合成過程中酪氨酸羥化酶的輔酶，該酶是多巴胺合成的限速酶，鐵是多巴胺D2受體的組分，鐵是調(diào)節(jié)Thy-1表達(dá)必需的載體之一，而Thy-1調(diào)節(jié)包括多巴胺在內(nèi)的囊泡單胺能的釋放[27]。有研究表明，RLS嚴(yán)重程度與鐵蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，低蛋白血癥可能是維持性血液透析病人RLS的潛在加重因素[28]。除此之外，既往Sloand等[29]的研究中發(fā)現(xiàn)，給予維持性血液透析病人注射鐵劑可改善RLS癥狀，這也可以表明缺鐵可以誘發(fā)RLS。

3.5 透析前高鎂血癥是維持性血液透析病人RLS的影響因素 我國學(xué)者Yang等[21]通過對578例維持性血液透析病人進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，透析前高鎂血癥與維持性血液透析病人RLS獨(dú)立相關(guān)，并導(dǎo)致RLS的發(fā)病率升高[OR=2.024,95%CI(1.160,3.532),P=0.013]。眾所周知，鎂離子是300多種酶的輔助因子，在能量代謝、基因表達(dá)和分子合成等方面發(fā)揮著重要作用，特別是在骨生長和神經(jīng)肌肉興奮性的維持方面[14]。因此，鎂的基本生物學(xué)功能可以解釋為什么高鎂血癥與維持性血液透析病人RLS的發(fā)病率有關(guān)。另外文獻(xiàn)報(bào)道，鎂離子還參與機(jī)體鈣磷、甲狀旁腺激素(PTH)代謝[14]。因此，血清鎂濃度的變化可能導(dǎo)致其他類型的電解質(zhì)紊亂，進(jìn)而誘發(fā)RLS的發(fā)生。

3.6 每日飲酒是維持性血液透析病人RLS的影響因素 有研究表明，經(jīng)常飲酒的維持性血液透析病人RLS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了4.72倍[16]。在一般人群中飲酒會(huì)增加患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，繼而導(dǎo)致發(fā)生RLS。然而，不同研究中發(fā)現(xiàn)酒精對RLS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有潛在保護(hù)作用，這些相互矛盾的研究顯示，適度飲酒可以降低RLS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而過量飲酒可以產(chǎn)生并加重RLS癥狀[10]。因此，需要進(jìn)一步的研究來闡明酒精的飲用量在維持性血液透析病人RLS中的意義。

4 維持性血液透析病人RLS的負(fù)性影響

4.1 睡眠障礙 在維持性血液透析病人中RLS更容易導(dǎo)致睡眠障礙，50%～85%的RLS病人因睡眠障礙就診，主要表現(xiàn)為入睡困難和睡眠維持障礙。PSG客觀檢查顯示，RLS病人睡眠潛伏期延長，周期性肢體運(yùn)動(dòng)相關(guān)覺醒增加，總睡眠時(shí)間減少，慢波睡眠減少，睡眠效率下降[30]。一項(xiàng)針對性研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析病人RLS與睡眠相關(guān)問題之間存在顯著關(guān)聯(lián)，包括入睡時(shí)間延長、夜間醒來、睡眠時(shí)間縮短和使用睡眠藥物，維持性血液透析病人RLS更有可能需要使用鎮(zhèn)靜催眠藥來改善睡眠質(zhì)量[23]。

4.2 生活質(zhì)量下降 維持性血液透析RLS病人的生活質(zhì)量常受到嚴(yán)重影響。有研究表明，維持性血液透析RLS病人健康相關(guān)生活質(zhì)量表(SF-36)的平均得分、生理和心理總得分低于一般人群，且病情越重，分?jǐn)?shù)越低[30-32]。與多種慢性疾病如骨關(guān)節(jié)炎、充血性心力衰竭、抑郁癥、糖尿病相比，RLS病人的生活質(zhì)量評分均明顯較低(P<0.01)[31]。

4.3 焦慮、抑郁 RLS是維持性血液透析病人出現(xiàn)焦慮、抑郁的重要原因之一。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析RLS病人抑郁癥的患病率是非RLS病人的2～4倍，癥狀主要包括疲乏、失眠、興趣減少、自主神經(jīng)功能紊亂等[32]。國內(nèi)一些研究發(fā)現(xiàn)，RLS引起的睡眠紊亂和疲乏可能是抑郁、焦慮的促進(jìn)因素，RLS可以被視為一個(gè)非特殊的壓力源導(dǎo)致病人抑郁、焦慮癥狀[30]。

4.4 心腦血管疾病 維持性血液透析RLS會(huì)導(dǎo)致病人出現(xiàn)心腦血管疾病，甚至導(dǎo)致病人死亡。Shen等[33]通過大樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，RLS病人高血壓的發(fā)病率高于無RLS病人[OR=1.36,95%CI(1.18,1.57),P=0.043]，表明RLS與血壓升高有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者通過對5 324例受試者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，RLS與高血壓明顯相關(guān)(P<0.05)[34]。此外，RLS會(huì)導(dǎo)致病人患多種心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如內(nèi)皮功能受損、主動(dòng)脈硬化、毛細(xì)血管病變、心率異常和周圍性缺氧等[35-36]。

5 維持性血液透析病人RLS的干預(yù)措施

維持性血液透析病人RLS的干預(yù)措施主要分為藥物治療和非藥物治療兩種。

5.1 藥物治療 藥物治療主要有8類：①羅匹尼羅、普拉克索、卡比/左旋多巴或培高利特等多巴胺受體激動(dòng)劑；②加巴噴丁緩釋片等抗抑郁癲癇類藥物；③美沙酮等阿片類；④安定等苯二氮卓類；⑤卡馬西平、印度大麻等抗驚厥類藥物；⑥可樂定；⑦硫酸亞鐵等鐵劑；⑧維生素C或維生素E(單獨(dú)或聯(lián)合使用)[37-38]。多巴胺受體激動(dòng)劑在美國和歐洲是唯一批準(zhǔn)用來治療RLS的藥物[38]。對于維持性血液透析鐵蛋白低于75 μg/L的病人補(bǔ)充鐵劑可以明顯改善RLS癥狀，維生素C或維生素E(單獨(dú)或聯(lián)合使用)是改善維持性血液透析病人RLS副作用最小的藥物[38]。

5.2 非藥物療法 雖然各種藥物干預(yù)治療原發(fā)性RLS比較成熟，但對維持性血液透析病人使用這些干預(yù)措施的證據(jù)尚不充分。維持性血液透析病人腎功能不全會(huì)導(dǎo)致藥物半衰期延長和藥物代謝動(dòng)力學(xué)改變。這些副作用可能會(huì)導(dǎo)致治療原發(fā)性RLS的藥物在維持性血液透析病人的使用上受到限制。如多巴胺受體激動(dòng)劑往往會(huì)導(dǎo)致維持性血液透析病人嚴(yán)重嘔吐，攝入咖啡因后的躁動(dòng)、頭痛、口干和胃腸道癥狀[38]。因此，非藥物干預(yù)措施就顯得尤為重要。非藥物療法包括中醫(yī)療法、運(yùn)動(dòng)療法、光線療法等。

5.2.1 中醫(yī)療法

5.2.1.1 針灸 針灸理論源自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是通過一定手法刺激腧穴、調(diào)整陰陽、疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血的一種治療方法。這與針灸治療RLS的理論相符，血?dú)獠煌▌t痛，故以通治痛[39]。Raissi等[40]通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較針灸和藥物治療RLS病人的效果，發(fā)現(xiàn)針灸治療和藥物治療均可降低RLS評分，但是針灸可以降低RLS病人匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評分，說明針灸可以改善RLS病人睡眠狀態(tài)。孟憲軍[41]通過針刺四關(guān)穴同時(shí)配合針刺陽陵泉、三陰交、足三里治療28例RLS病人，其有效率為100%。臨床上關(guān)于針灸治療RLS的研究較為少見，主要受其專業(yè)性限制，其治療RLS的效果仍需研究進(jìn)一步證實(shí)。

5.2.1.2 穴位按摩 即操作者利用手法作用于人體局部部位或穴位，以達(dá)到舒經(jīng)活絡(luò)、調(diào)整氣血的作用。中醫(yī)認(rèn)為穴位相配即可達(dá)到陰陽平衡，恢復(fù)受損經(jīng)脈的目的。Nasiri等[42]研究發(fā)現(xiàn)，對維持性血液透析RLS病人膝蓋以下到足底表面每天給予橄欖油按摩10 min,能明顯減輕病人RLS的癥狀。耿志英等[43]對30例維持性血液透析RLS病人進(jìn)行穴位按摩2周、4周、6周，RLS癥狀的改善明顯(P<0.05)，總有效率為93.33%，其依次按摩穴位為陽陵泉、承山、委中、三陰交、陰陵泉、足三里、犢鼻和膝陽關(guān)。吳愛純[44]對30例維持性血液透析RLS病人進(jìn)行穴位按摩，按摩穴位為犢鼻穴、委中穴、承山穴、涌泉穴，結(jié)果顯示中藥足浴聯(lián)合穴位按摩能明顯緩解病人的腿部不適，改善睡眠質(zhì)量。穴位按摩簡單易行，老少皆宜，臨床采用穴位按摩治療RLS的研究逐漸增多，且均取得了可觀的臨床效果。

5.2.2 運(yùn)動(dòng)療法 2008年美國學(xué)者率先報(bào)道運(yùn)動(dòng)療法治療維持性血液透析病人RLS[45]。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)維持性血液透析病人β-內(nèi)啡肽的釋放增加，改善RLS癥狀。同時(shí)通過運(yùn)動(dòng)可以穩(wěn)定血壓、減輕炎癥反應(yīng)及機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低維持性血液透析病人心血管事件發(fā)生率[46]。眾所周知，維持性血液透析病人長時(shí)間毒素堆積，病人體質(zhì)量和有效運(yùn)動(dòng)肌肉面積在逐漸減少，維持性血液透析RLS病人肌肉萎縮更為嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)可以延緩或者阻止維持性血液透析RLS病人肌肉萎縮，改善RLS狀態(tài)[47]。Giannaki等[48]給予觀察組病人每天1次45 min阻力自行車蹬踏運(yùn)動(dòng)(負(fù)荷控制在最大耐受阻力60%～65%)，6個(gè)月后觀察組維持性血液透析RLS病人肢體功能能力、睡眠狀況、抑郁評分均得到改善。一項(xiàng)大樣本Meta分析顯示，運(yùn)動(dòng)可以有效改善維持性血液透析RLS病人的癥狀，改善睡眠，減輕抑郁，但對于生活質(zhì)量的提高無明顯的證據(jù)[49]。

5.2.3 光線療法 最近的一些研究表明，近紅外線燈照射可以改善維持性血液透析RLS病人的癥狀。近紅外光是指電磁波光譜中波長大于可見光光譜、小于無線電波光譜的部分，研究表明紅外線能使血管內(nèi)皮釋放出一氧化氮，從而改善了外周循環(huán)并促進(jìn)血管擴(kuò)張過程；近紅外光會(huì)改變細(xì)胞膜的通透性，增加內(nèi)啡肽的產(chǎn)生，并增加神經(jīng)細(xì)胞中動(dòng)作電位的閾值，最終達(dá)到疼痛緩解[39,50]。Mohammadi等[51]研究發(fā)現(xiàn)，基于穴位的近紅外光療法能降低血液透析病人RLS評分，提高病人生活質(zhì)量。Mitchell等[52]研究發(fā)現(xiàn)，每周3次每次30 min的近紅外線光照射可以減輕病人RLS癥狀。

6 展望

對于維持性血液透析病人RLS相關(guān)影響因素各研究意見不一，缺乏一個(gè)大樣本數(shù)據(jù)支持?？傊Ｍ幸粋€(gè)大樣本數(shù)據(jù)來探索維持性血液透析病人RLS的影響因素，為臨床護(hù)理提供依據(jù)。筆者建議臨床工作者應(yīng)根據(jù)維持性血液透析病人RLS的個(gè)體情況，采取相對應(yīng)有效的干預(yù)措施，最大限度地幫助維持性血液透析病人改善RLS的困擾，從而提高其生活質(zhì)量。