梁雄欽 陳 鋒 范曉茜 高 森 楊新強(qiáng) 陸佳辰

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院脊柱外科，南寧市 530000，電子郵箱：1072273461@qq.com)

【提要】 腰椎椎管狹窄癥是下腰痛的主要病因之一，多發(fā)于老年患者，而黃韌帶肥厚是引起腰椎椎管狹窄癥的重要原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，黃韌帶肥厚涉及多種生物因子及分子信號通路，但具體機(jī)制尚未完全清楚，而機(jī)械應(yīng)力、炎癥反應(yīng)在黃韌帶肥厚過程中起至關(guān)重要的作用。本文就機(jī)械應(yīng)力及生物因子在黃韌帶肥厚過程中的作用做一綜述。

一項(xiàng)關(guān)于全球疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究顯示，下腰痛的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等級從1990年的第11位上升到2010年的第6位[1]，而腰椎椎管狹窄癥是下腰痛的主要病因之一。腰椎椎管狹窄癥是指由各種原因引起的纖維組織增生肥厚或骨質(zhì)增生，導(dǎo)致椎管或神經(jīng)根管狹窄，刺激或壓迫由此通過的脊神經(jīng)根或馬尾神經(jīng)而出現(xiàn)以間歇性跛行、腰腿疼痛及麻木為主要臨床表現(xiàn)的綜合征[2]。研究表明，黃韌帶肥厚是引起腰椎管狹窄的主要病理生理機(jī)制之一[3]。目前已有眾多學(xué)者對黃韌帶增生肥厚的病理生理機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)的研究，其中以機(jī)械應(yīng)力、局部炎癥反應(yīng)等分子機(jī)制及信號通路的研究報(bào)告較多，但目前尚未完全清楚其具體的分子信號傳導(dǎo)通路及基因調(diào)控靶點(diǎn)。本文就機(jī)械應(yīng)力及生物因子在黃韌帶肥厚過程中的作用做一綜述。

1 黃韌帶肥厚的病理特征

正常的黃韌帶主要由彈力纖維和膠原纖維構(gòu)成，其中彈力纖維和膠原纖維分別占80%和20%。彈力纖維排列緊密規(guī)則，表面的分支交錯形成網(wǎng)狀，彈力纖維間一般可見膠原纖維和散在的成纖維細(xì)胞[4]。膠原纖維是由膠原蛋白聚集形成，其中以膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白 Ⅲ為主，膠原纖維細(xì)且較均勻，總體與彈力纖維平行[5]。影像學(xué)上可觀察到正常黃韌帶厚度為(3.16±0.85)mm，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腰椎黃韌帶厚度>5 mm即可診斷為黃韌帶肥厚[6-7]。黃韌帶肥厚的基本病理特征為彈力纖維損失、排列紊亂，并可出現(xiàn)大量膠原纖維增加、堆積，接著大量的膠原纖維代替彈性纖維，或是形成纖維瘢痕，瘢痕組織持續(xù)增生后，黃韌帶的彈性度下降，最終導(dǎo)致黃韌帶肥厚。因此，黃韌帶肥厚的本質(zhì)就是黃韌帶組織纖維化的過程。

2 機(jī)械應(yīng)力在黃韌帶肥厚中的作用

異常、反復(fù)的機(jī)械應(yīng)力是導(dǎo)致黃韌帶肥厚的起始原因。早期學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，黃韌帶的彈性纖維受到異常牽拉力后會遭受破壞，并且彈性纖維受到破壞后并不能恢復(fù)其彈性功能，異常機(jī)械應(yīng)力造成反復(fù)的纖維損傷，形成纖維瘢痕或組織纖維化，最終導(dǎo)致黃韌帶肥厚[8]。但機(jī)械應(yīng)力是通過哪種生物信號通路而導(dǎo)致黃韌帶肥厚目前尚未完全清楚。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為機(jī)械應(yīng)力刺激作用下引起炎癥介質(zhì)因子、生長因子的增加是引起黃韌帶肥厚的機(jī)制之一。

研究表明，機(jī)械應(yīng)力會引起黃韌帶組織局部損傷，反復(fù)的損傷會引起黃韌帶局部炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致纖維瘢痕形成和組織纖維化，最終導(dǎo)致黃韌帶增生肥厚[9]。炎癥的產(chǎn)生過程由多種分子機(jī)制介導(dǎo)，目前研究表明誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)/一氧化氮(nitric oxide，NO)和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)/前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)是最主要的兩個(gè)分子機(jī)制[10-11]。有研究表明，機(jī)械應(yīng)力作用下可導(dǎo)致黃韌帶組織中大量的炎癥因子表達(dá)水平升高[12]，說明機(jī)械應(yīng)力能誘導(dǎo)黃韌帶組織產(chǎn)生局部炎癥，而且COX-2/PGE2和iNOS/NO這兩個(gè)分子機(jī)制在黃韌帶組織產(chǎn)生炎癥的過程中起著重要的作用。Chao等[13]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，離心力可以誘導(dǎo)人黃韌帶細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，機(jī)械應(yīng)力可促進(jìn)PGE2和NO的產(chǎn)生,還能提高白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6，以及iNOS和COX-2的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)黃韌帶組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致黃韌帶肥厚。Nakamura等[14]在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械應(yīng)力刺激下黃韌帶成纖維細(xì)胞中的血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2，Angptl2)表達(dá)水平增加，并發(fā)現(xiàn)Angptl2表達(dá)水平的增加與肥大黃韌帶的厚度呈正相關(guān)，機(jī)械應(yīng)力刺激下Angptl2表達(dá)水平的增加可能是因?yàn)辄S韌帶成纖維細(xì)胞中鈣調(diào)磷酸酶/活化T 細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cell,NFAT)途徑的激活，鈣調(diào)磷酸酶/NFAT途徑在纖維化、免疫應(yīng)答中起著重要作用，在細(xì)胞的增殖和凋亡也扮演著重要的角色[15]。Nakamura等[14]研究還發(fā)現(xiàn)，肥厚的黃韌帶組織中Angptl2表達(dá)與轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)，Angptl2可提高TGF-β1及其受體的表達(dá)水平，并激活TGF-β1/Smad信號通路，提示Angptl2可能是通過激活TGF-β1/Smad信號通路促進(jìn)了黃韌帶組織變性，從而進(jìn)一步導(dǎo)致黃韌帶肥大。以上實(shí)驗(yàn)提示，機(jī)械應(yīng)力刺激作用下活鈣調(diào)磷酸酶/NFAT途徑被激活，從而誘導(dǎo)Angptl2的表達(dá)增加，Angptl2通過激活TGF-β1/Smad信號通路導(dǎo)致黃韌帶肥厚。Nakamura等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Angptl2可以通過增加IL-6的表達(dá)水平促進(jìn)黃韌帶組織炎癥的發(fā)生，從而導(dǎo)致黃韌帶肥厚。還有學(xué)者在皮肌炎的病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，Angptl2可以通過自分泌或旁分泌的方式激活核因子κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)來增加IL-1β和IL-6的表達(dá)，從而誘發(fā)炎癥[17]；而在骨關(guān)節(jié)炎中，Angptl2則是通過整合素α5、β1誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中各種炎癥相關(guān)因子的表達(dá)[18]，進(jìn)一步證實(shí)了Angptl2在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

膠原蛋白含量增加是黃韌帶肥大的原因之一,機(jī)械應(yīng)力能夠刺激各種生長因子表達(dá)，促進(jìn)膠原蛋白增加，導(dǎo)致組織中膠原纖維大量堆積，最終引發(fā)黃韌帶肥厚[19]。大量研究表明，TGF-β1是誘導(dǎo)黃韌帶成纖維細(xì)胞向肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，是誘導(dǎo)組織纖維化、促進(jìn)Ⅰ型及Ⅲ型膠原纖維表達(dá)的重要轉(zhuǎn)化生長因子,也是參與免疫反應(yīng)的重要因子，是組織修復(fù)、影響炎癥和纖維化的重要生物因子[20-22]。Nakatani等[23]給予體外黃韌帶細(xì)胞一定的機(jī)械拉伸力后發(fā)現(xiàn)，黃韌帶細(xì)胞中的TGF-β1表達(dá)水平增加，并且可見Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維大量表達(dá),說明機(jī)械應(yīng)力可以增加促纖維化因子的表達(dá)，并導(dǎo)致膠原纖維的堆積。亦有研究表明，通過阻斷 TGF-β1的相關(guān)信號通路能抑制黃韌帶的成纖維細(xì)胞向肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[24]，表明機(jī)械應(yīng)力刺激下TGF-β1呈高表達(dá)，進(jìn)而引起膠原蛋白增加可能是黃韌帶肥厚的分子機(jī)制。Hayashi等[25]通過兔子模擬試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)械應(yīng)力集中作用16周后，黃韌帶中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、TGF-β1、成纖維細(xì)胞生長因子9(fibroblast growth factors 9，F(xiàn)GF 9)表達(dá)水平增高，而FGF 9能夠促進(jìn)新血管形成，參與修復(fù)損害的內(nèi)皮細(xì)胞，也是促進(jìn)組織纖維化的一種生物因子[26-27]。還有研究表明，F(xiàn)GF 9可激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphotidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B/(protein kinase B,Akt)通路，并有助于調(diào)節(jié)包括干細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的存活、增殖和凋亡[28-29]，認(rèn)為機(jī)械應(yīng)力引起FGF 9表達(dá)水平的增加及激活PI3K-Akt通路可能對于黃韌帶變性和肥大起著至關(guān)重要的作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械應(yīng)力可以誘導(dǎo)胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)表達(dá)水平增加，說明機(jī)械應(yīng)力的刺激作用能促進(jìn)黃韌帶中IGF-1的表達(dá)，再通過激活某些信號通路，使黃韌帶膠原纖維增加，最后形成肥厚的黃韌帶組織[30]。

綜上所述，機(jī)械應(yīng)力可以導(dǎo)致COX-2、iNOS、Angptl2等炎癥因子表達(dá)水平增加，可能通過COX-2/PGE2和iNOS/NO分子機(jī)制，或者TGF-β1/Smad信號通路，使黃韌帶局部發(fā)生炎癥反應(yīng)，繼而發(fā)生纖維瘢痕化、纖維增生；同時(shí)，機(jī)械應(yīng)力還能誘導(dǎo)黃韌帶組織中的TGF-β1、FGF 9、IGF-1等生長因子的表達(dá)，使Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維的合成增加，或加速黃韌帶組織膠原纖維化，最終導(dǎo)致黃韌帶肥厚。機(jī)械應(yīng)力在黃韌帶肥厚的過程中起著至關(guān)重要的作用，既可以引起局部炎癥導(dǎo)致黃韌帶形成纖維瘢痕或持續(xù)增生導(dǎo)致黃韌帶肥厚，也可以誘導(dǎo)生長因子的表達(dá)，引起膠原蛋白含量增加，加速黃韌帶膠原纖維化，持續(xù)的膠原纖維增加導(dǎo)致黃韌帶增厚。

3 其他炎癥因子在黃韌帶肥厚中的作用

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥因子參與黃韌帶肥厚的過程，但其具體機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，椎間盤突出癥會產(chǎn)生一些炎性細(xì)胞因子，包括IL-1α、IL-6、NO、PGE2、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、MMP等[31-32]。Park等[33]在體外培養(yǎng)的人體黃韌帶細(xì)胞中加入IL-α、IL-6、TNF-α、PGE2和NO，發(fā)現(xiàn)這幾類炎癥因子能強(qiáng)烈刺激黃韌帶細(xì)胞，使黃韌帶細(xì)胞增殖加速，主要表現(xiàn)為黃韌帶細(xì)胞的DNA合成增加，并上調(diào)了Ⅰ型、Ⅴ型和Ⅺ 型膠原mRNA的表達(dá)水平，說明IL-α、IL-6、TNF-α、PGE2和NO等炎性細(xì)胞因子會影響黃韌帶代謝或者促進(jìn)黃韌帶纖維化，從而引起黃韌帶肥厚，認(rèn)為椎間盤突出癥產(chǎn)生的炎癥因子通過椎管進(jìn)入周圍組織從而作用于黃韌帶。Sun等[34]研究發(fā)現(xiàn)，肥厚的黃韌帶其細(xì)胞中瘦素的表達(dá)水平顯著增加，體外實(shí)驗(yàn)中施加外源性瘦素可增加IL-6的表達(dá)水平，證實(shí)IL-6可以提高黃韌帶細(xì)胞中的膠原蛋白表達(dá)，而瘦素可能是通過NF-κB途徑上調(diào)IL-6的表達(dá)水平。而Sun等[35]的另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA(microRNA，miRNA)-21通過增加IL-6的表達(dá)水平促進(jìn)黃韌帶的纖維化和肥大。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Janus激酶(Janus-activated kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)途徑是許多促炎細(xì)胞因子如γ-干擾素、α-干擾素、IL-6等的主要信號傳導(dǎo)途徑[36]。Delen等[37]研究表明，IL-6可能是通過激活 JAK/STAT信號通路，進(jìn)而誘發(fā)黃韌帶組織產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致黃韌帶肥厚。

4 TGF-β1在黃韌帶肥厚中的作用

TGF-β1是一個(gè)具有多作用、多功能的生物因子，在組織修復(fù)、炎癥和纖維化中均發(fā)揮至關(guān)重要的作用。TGF-β1受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性能激活典型的Smad信號通路，通過MAPK-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)途徑介導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)[38]。除了典型的Smad信號通路，TGF-β1信號通路還包括Jun激酶(Jun kinase，JNK)、p38 MAPK、NF-κB、PI3K-Akt-mTOR等[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1能刺激α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、纖連蛋白、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，α-SMA是成肌纖維細(xì)胞的標(biāo)志物，提示TGF-β1刺激可加速黃韌帶的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞[40]。此外，肥厚黃韌帶的成纖維細(xì)胞中α-SMA蛋白表達(dá)水平與TGF-β1水平呈正相關(guān)，加入外源性TGF-β1可以上調(diào)α-SMA mRNA的表達(dá)水平，說明TGF-β1通過產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)黃韌帶纖維化[40]。目前有關(guān)TGF-β1影響黃韌帶肥厚的具體機(jī)制尚未完全清晰，但可以肯定的是TGF-β1在黃韌帶肥厚過程中起著重要的作用。

5 結(jié)締組織生長因子對黃韌帶肥厚的影響

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一種促纖維化因子，參與纖維化過程，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、黏附及細(xì)胞外基質(zhì)合成和新生血管形成等，參與創(chuàng)傷修復(fù)[41]。Zhong等[42]研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的肥厚的黃韌帶組織中CTGF表達(dá)水平明顯升高，CTGF的表達(dá)水平與黃韌帶厚度呈正相關(guān)，外源性增加CTGF可促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成，說明CTGF 與黃韌帶肥厚有關(guān)。盧昌懷等[43]研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性 TGF-β1 刺激可以促進(jìn)黃韌帶細(xì)胞增殖，并可提高CTGF、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)水平，而下調(diào) CTGF的表達(dá)水平則可以抑制黃韌帶細(xì)胞的增生，認(rèn)為TGF-β1通過提高CTGF 的表達(dá)促進(jìn)黃韌帶細(xì)胞增生，但其具體機(jī)制尚未完全清楚。研究表明，CTGF在腎纖維化、骨骼肌纖維化中均起重要的作用[44-45]，而黃韌帶與其他肌腱和韌帶一樣，均為一種結(jié)締組織，主要由細(xì)胞外基質(zhì)和少量成纖維細(xì)胞組成，CTGF在黃韌帶纖維化中或許也起著重要的作用。

6 MMP在黃韌帶肥厚過程中的作用

MMP是機(jī)體一些正常生理過程(如細(xì)胞外基質(zhì)重塑)的關(guān)鍵因子，其參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，并與炎癥性疾病(如關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥和心血管疾病)的發(fā)生有關(guān)[46]。Park等[47]研究發(fā)現(xiàn)，MMP在椎管狹窄患者的黃韌帶成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，認(rèn)為MMP可能與彈性蛋白降解和黃韌帶纖維化有關(guān)。Yabe等[48]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2表達(dá)水平上調(diào)會加速膠原纖維蛋白合成和彈性纖維蛋白的降解，而膠原纖維的合成和彈性纖維降解可能會加速瘢痕的形成。但上述研究均未闡釋MMP加速黃韌帶纖維化的具體分子機(jī)制。有研究表明，黃韌帶中彈性纖維的比例與MMP-2 mRNA表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，而IL-6表達(dá)水平與MMP-2 mRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)，并且證實(shí)IL-6可以激活STAT3和MMP-2，通過抑制STAT3的表達(dá)可以削弱IL-6誘導(dǎo)的MMP-2表達(dá)水平的增加[49]，這些結(jié)果證明IL-6通過JAK/STAT3信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)MMP-2的表達(dá)和分泌，MMP-2表達(dá)的增加促進(jìn)了彈性纖維的降解，彈性纖維的降解加速了黃韌帶肥厚的過程。雖然目前對于MMP影響黃韌帶肥厚的機(jī)制尚未完全清晰，但是在一些動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MMP抑制劑對于纖維化治療有一定的作用。

7 miRNA在黃韌帶肥厚過程中的作用

miRNA是一類非編碼內(nèi)源性RNA分子，可以通過抑制翻譯或誘導(dǎo)mRNA降解來調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)[50]。miRNA-21是miRNA家族的成員之一，在介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、遷移和炎癥中起關(guān)鍵作用[51-52]。Xu等[53]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21過表達(dá)可上調(diào)黃韌帶細(xì)胞中Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和IL-6的表達(dá)水平，認(rèn)為miRNA-21通過激活I(lǐng)L-6的表達(dá)引起了黃韌帶組織中的炎癥反應(yīng)，并能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，從而導(dǎo)致黃韌帶肥厚。

8 其他因素對黃韌帶肥厚的影響

有研究表明，血管生成和炎癥反應(yīng)之間有密切的關(guān)系，兩者在黃韌帶肥厚的過程中起著重要的作用，在炎性細(xì)胞浸潤(如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞)過程中可以發(fā)現(xiàn)IL-6、TGF-β1、Angptl2、血管內(nèi)皮生長因子的過量產(chǎn)生，血管生成可能參與了炎癥反應(yīng)[16,54]。Hur等[55]在肥大的黃韌帶組織發(fā)現(xiàn)有豐富的毛細(xì)血管形成，而血管內(nèi)皮生長因子可能是這一過程的關(guān)鍵因素。Jezek等[56]研究發(fā)現(xiàn)，血管密度的變化與年齡有關(guān)，黃韌帶肥厚可能與年齡增長導(dǎo)致的韌帶機(jī)械性能下降有關(guān)。Yüceta等[57]研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫酶在肥厚的黃韌帶組織中表達(dá)降低，過氧化氫酶具有保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的作用，黃韌帶組織中缺乏過氧化氫酶可能會導(dǎo)致細(xì)胞加劇氧化，加速黃韌帶肥厚的發(fā)展，因此過氧化氫酶可能是未來治療黃韌帶肥厚的新方向。Maruf等[58]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會影響黃韌帶的纖維化，在糖尿病患者中可以發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)堆積于黃韌帶組織上，特別是在黃韌帶彈性纖維斷裂的區(qū)域，表明AGE具有分解代謝功能，推測AGE可能是通過COX2/PGE2途徑增加了細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的生物合成，從而加速黃韌帶組織的彈性纖維降解，繼而促進(jìn)了黃韌帶肥厚進(jìn)程。有研究顯示，維生素D缺乏可能也是導(dǎo)致腰椎椎管狹窄的原因，腰椎管狹窄患者中維生素D缺乏癥非常普遍(76.5%)[59]，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為維生素D缺乏可能會增加腰椎椎管狹窄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但維生素D如何對腰椎椎管狹窄產(chǎn)生作用，目前尚未完全清楚。

9 小結(jié)與展望

目前，黃韌帶肥厚的機(jī)制尚未完全清楚，機(jī)械應(yīng)力、炎癥反應(yīng)等對黃韌帶肥厚的過程有至關(guān)重要的作用。黃韌帶肥厚的過程中涉及多種生物因子及生物信號通路，COX-2/PGE2、iNOS/NO可能是誘導(dǎo)黃韌帶產(chǎn)生炎癥，形成瘢痕組織、瘢痕增生，從而導(dǎo)致黃韌帶肥厚的重要信號通路，而PI3K/Akt、IGF-1/Akt/mTORC1則可能是誘導(dǎo)黃韌帶組織彈性纖維降解、膠原纖維堆積，加速纖維化，從而導(dǎo)致黃韌帶肥厚的重要信號通路；JAK/STAT3、TGF-β1/Smad信號通路可能既參與誘導(dǎo)黃韌帶產(chǎn)生炎癥，又參與了誘導(dǎo)黃韌帶的膠原纖維化過程。雖然目前對黃韌帶肥厚發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有較多研究，但對于黃韌帶肥厚的治療尚缺乏有效的藥物,進(jìn)一步研究黃韌帶肥厚的機(jī)制將對其引起的下腰痛的治療具有非凡的意義。