雷 靜,黃玉葵,藍 梅,羅 靜,劉 艷
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是發(fā)生在造血系統(tǒng)的一種漿細胞克隆性增殖性疾病,位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[1]。自體造血干細胞移植(auto-HSCT)具有造血功能重建和免疫功能恢復(fù)迅速、并發(fā)癥和相關(guān)病死率低等顯著臨床優(yōu)勢,已成為MM病人的常規(guī)治療選擇[2-3]。外周血干細胞(PBSC)因獲取便利,免于骨髓穿刺和麻醉,且有造血功能重建快、病人生活質(zhì)量較好和降低成本等優(yōu)勢,成為auto-HSCT的主要干細胞來源[4]。造血干細胞回輸是造血干細胞移植病人移植成功的關(guān)鍵,本例病人在回輸初始即出現(xiàn)速發(fā)型超敏反應(yīng)、過敏性休克,立即停止輸注干細胞,經(jīng)積極抗過敏、抗休克搶救后病人生命體征逐漸平穩(wěn)。經(jīng)查閱文獻,國內(nèi)外對回輸自體造血干細胞出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)的報道罕見,為保障病人成功回輸造血干細胞并且避免輸注時再次誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng),我們將病人原凍存的自體外周血干細胞解凍后離心去除細胞保存液,使用生理鹽水離心清洗以進一步去除細胞保存液后,再次回輸。最終,病人順利回輸自體造血干細胞,并成功重建造血功能,移植成功。現(xiàn)報告如下。
病人,女,60歲,因診斷MM 8個月余,為行自體造血干細胞移植于2019年4月28日入住我科,2019年5月11日予硼替佐米[(1.3 mg/m2,-6 d、-2 d、+2 d、+6 d)]+馬法蘭[(200 mg/m2,-4 d、-3 d服用)(“-”指回輸前,“+”指回輸后)]方案預(yù)處理,5月17日解凍并回輸深低溫凍存自體外周血干細胞,回輸前30 min用地塞米松10 mg靜脈注射、異丙嗪25 mg肌肉注射、10%葡萄糖酸鈣20 mL+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈輸注預(yù)防過敏反應(yīng),病人回輸干細胞1 mL左右時即出現(xiàn)呼吸困難、大汗淋漓、四肢冰冷,心電監(jiān)護提示心率、血壓、指脈氧急劇下降,考慮為速發(fā)型超敏反應(yīng)、過敏性休克,立即停止輸注干細胞,予積極抗過敏、抗休克搶救處理,搶救3 h后病人生命體征逐漸平穩(wěn),但仍需升壓藥維持血壓,6 h后血壓穩(wěn)定停藥。病人有青霉素及蝦蟹過敏史,考慮為過敏體質(zhì),回輸自體干細胞發(fā)生過敏考慮與干細胞中的細胞保存液成分有關(guān),再次回輸干細胞出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)的風險極大,但病人已接受大劑量化療預(yù)處理,如不能回輸干細胞,病人很可能出現(xiàn)骨髓造血功能衰竭、免疫功能不能重建,隨后并發(fā)嚴重感染、重要臟器出血等嚴重并發(fā)癥,死亡風險增加。經(jīng)科內(nèi)疑難病例討論、全院大會診及區(qū)內(nèi)外專家會診,制定出可選擇的挽救性治療方案,并將各方案的優(yōu)缺點一一告知病人家屬,最終,在尊重病人家屬選擇的基礎(chǔ)上,采用將病人原凍存的自體外周血干細胞解凍后離心去除細胞保存液,使用生理鹽水離心清洗以進一步去除細胞保存液后,再回輸?shù)姆桨福剌斍白龊酶鞣矫娉渥銣蕚洹?019年5月22日為病人進行凍存自體干細胞解凍清洗后回輸,干細胞回輸順利,無不良反應(yīng)。病人分別于回輸后第9天和第12天獲得粒細胞植入和巨核細胞植入,移植成功,于2019年6月5日順利出院。截止作者發(fā)稿,病人隨訪情況良好,目前疾病仍處于完全緩解狀態(tài)。
2.1 嚴重過敏反應(yīng)的救護 速發(fā)型超敏反應(yīng)也稱為Ⅰ型超敏反應(yīng),是一種由IgE介導的免疫反應(yīng),常見的癥狀有過敏性休克、支氣管痙攣、蕁麻疹、血管性水腫、結(jié)膜炎、鼻炎、胃腸道癥狀[5]。嚴重過敏反應(yīng)指快速發(fā)作的致死性嚴重全身性過敏反應(yīng)[6]。歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學會(EAACI)制定的《嚴重過敏反應(yīng)指南》[7]將嚴重過敏反應(yīng)定義為:嚴重的、危急生命的全身性系統(tǒng)的過敏性反應(yīng),臨床特點是快速出現(xiàn)且危及生命的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的問題,不總是伴有相關(guān)的皮膚黏膜的改變。病人在回輸自體造血干細胞的初始階段快速出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng),在造血干細胞移植病人中較為少見,應(yīng)立即爭分奪秒搶救病人生命。
2.1.1 立即停止干細胞回輸 病人常規(guī)使用輸血器經(jīng)CVC導管回輸干細胞,在輸入干細胞1 mL左右時即出現(xiàn)呼吸困難、大汗淋漓、四肢冰冷,心電監(jiān)護提示心率、血壓急劇下降,當時心率40/min,血壓60/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),指脈氧86%。查體:病人呈痛苦面容,呼吸急促,皮膚冰冷,右側(cè)耳部腫脹,頸動脈搏動減弱,心音弱。立即停止干細胞回輸,更換生理鹽水及輸液器維持靜脈通路。
2.1.2 保持呼吸道通暢、改善缺氧 立即將病人去枕平臥,頭偏一側(cè),給予高流量吸氧,注意保持呼吸道通暢。
2.1.3 遵醫(yī)囑迅速準確用藥 病人入住層流潔凈病房后置入雙腔CVC,保障了搶救用藥靜脈通路的需求,立即按照口頭醫(yī)囑執(zhí)行規(guī)范迅速準確地使用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、升壓藥等藥物給予病人積極抗過敏、抗休克治療,15 min后病人心率115/min,呼吸28/min,血壓82/45 mmHg,指脈氧95%,搶救治療有效,繼續(xù)予抗過敏、抗休克治療,3 h后病人生命體征逐漸平穩(wěn)。
2.1.4 密切觀察病情變化,做好心理護理 密切觀察病人意識、血壓、心率、呼吸、尿量變化及其他臨床癥狀改變,適時與病人溝通交流,給予安慰及鼓勵,緩解其恐懼、擔憂心理。
2.2 深低溫凍存自體外周血干細胞解凍、洗脫細胞保存液的護理配合 操作前與醫(yī)療組共同制定“凍存干細胞解凍、洗脫細胞保存液及回輸操作流程”,參與人員熟悉流程內(nèi)容,明確各自工作職責,做好相互配合。為保證操作流程順利進行,我們進行了“凍存干細胞解凍、離心分離、細胞清洗”的預(yù)實驗,預(yù)實驗圓滿完成,達到預(yù)期效果。
2.2.1 用物準備 儀器包括:恒溫水浴箱1臺,超凈工作臺1臺,低溫高速離心機1臺,電動移液槍1個。耗材包括:一次性10 mL無菌移液管,一次性15 mL無菌離心管,50 mL注射器、無菌生理鹽水注射液、75%乙醇、碘伏、無菌手套、滅菌手術(shù)衣。
2.2.2 操作環(huán)境準備及操作人員要求 為避免細菌污染干細胞,操作者進行干細胞離心分離、洗脫細胞保存液的過程必須嚴格執(zhí)行無菌操作。我們選擇在層流潔凈病房內(nèi)進行操作,且該病房與病人居住病房相鄰,便于清洗后干細胞傳遞回輸,將超凈工作臺、低溫高速離心機、電動移液槍及相應(yīng)耗材備入層流潔凈病房內(nèi)。操作前對低溫高速離心機進行全方位消毒,使用75%乙醇擦拭消毒離心機內(nèi)表面、轉(zhuǎn)子及外表面,待干后用紫外線照射30 min備用;電動移液槍及超凈工作臺臺面均用75%乙醇擦拭消毒備用。開始操作前30 min,禁止人員出入,關(guān)閉病房門,保持高效濾器開啟,同時開啟超凈工作臺的高效濾器,進行房間、工作臺的自凈。操作人員戴一次性帽子、口罩,更換專用鞋,更換洗手衣及滅菌手術(shù)衣,戴無菌手套入室內(nèi)操作,干細胞從凍存袋轉(zhuǎn)移到離心管、離心后去除上清液、加生理鹽水重懸細胞等操作均在超凈工作臺內(nèi)完成。
2.3 干細胞清洗后回輸?shù)淖o理 病人凍存的自體干細胞雖然經(jīng)離心、清洗、去除細胞保存液處理,但仍不能100%去除細胞保存液,回輸時病人仍有發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)的可能,因此回輸?shù)年P(guān)鍵是加強回輸前預(yù)防用藥,嚴格控制回輸速度,嚴密觀察回輸反應(yīng),尤其要迅速識別嚴重過敏反應(yīng),以便及時救護。
2.3.1 回輸前做好充足準備 為應(yīng)對病人回輸干細胞時再次發(fā)生嚴重過敏反應(yīng),回輸日將病房搶救車備于床旁,并與重癥醫(yī)學科協(xié)作,由重癥醫(yī)學科醫(yī)生備好氣管插管用物在移植病房值守,必要時床旁氣管插管后轉(zhuǎn)送重癥醫(yī)學科救護。病人準備方面:病人首次回輸出現(xiàn)過敏性休克后每日給予抗過敏藥物預(yù)防過敏,連續(xù)5 d使用靜脈注射人免疫球蛋白中和抗體,使用藥物預(yù)防細菌、真菌感染,監(jiān)測血常規(guī)及炎癥指標,觀察有無感染、出血癥狀等,同時加強病人全環(huán)境保護措施的落實,預(yù)防感染發(fā)生。回輸日護士嚴格遵醫(yī)囑執(zhí)行回輸前用藥,包括堿化液、靜脈輸注人免疫球蛋白、抗過敏藥物、糖皮質(zhì)激素等,為病人連接床旁心電監(jiān)護儀監(jiān)測生命體征。
2.3.2 嚴格控制干細胞輸注速度,密切觀察病人反應(yīng) 輸注過程安排醫(yī)生護士各1人床旁守護,鑒于病人首次干細胞輸注時發(fā)生嚴重過敏反應(yīng),本次輸注以緩慢輸注為主,我們采用外周靜脈留置針來輸注干細胞,連接輸血器輸注,為了便于少量緩慢輸注干細胞,我們用注射器抽吸清洗后的干細胞1 mL從輸血器小壺緩慢推入,同時觀察病人輸注反應(yīng),病人無不良反應(yīng),我們再同法推入2 mL、5 mL、10 mL直至第1袋干細胞輸注完畢。病人第1袋干細胞離心3次、清洗了2次,鑒于能順利回輸,為減少離心、清洗處理對干細胞數(shù)量及存活率的影響,第2袋干細胞我們離心2次、清洗1次后即按以上方法回輸,病人無不良反應(yīng)。第3袋干細胞我們離心1次去除上清液后,加入生理鹽水稀釋重懸細胞,不再清洗即按以上逐漸遞增劑量的方法緩慢回輸,病人仍回輸順利,無不良反應(yīng)發(fā)生。
鑒于病人前3袋干細胞回輸均無不良反應(yīng),且在減少離心、清洗次數(shù)及未清洗條件下均未發(fā)生過敏反應(yīng),回輸?shù)?袋干細胞時不做離心,嘗試回輸干細胞原液,先抽取1 mL干細胞液同以上方法經(jīng)輸血器小壺緩慢推入,觀察病人無不良反應(yīng)后,再緩慢推入5 mL,病人無不良反應(yīng),將剩余第4袋干細胞原液繼續(xù)緩慢回輸,過程順利,之后第5袋~第13袋干細胞依次進行解凍,并用輸血器直接連接干細胞血袋輸注,以每分鐘40~50滴的速度輸注,每袋輸注結(jié)束觀察5 min后再解凍下一袋干細胞,全程干細胞輸注順利,輸注時間約6 h,病人無不良反應(yīng),共回輸13袋干細胞液約670 mL。存活率檢測結(jié)果提示:干細胞存活率均在70%以上。
2.3.3 加強病人心理護理 病人回輸干細胞出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)后出現(xiàn)害怕、擔憂、焦慮心理,特別擔心移植失敗,在未確定下一步治療方案期間(2019年5月18日—5月21日),護士根據(jù)病人的工作、生活經(jīng)歷與病人溝通其感興趣的話題,同時多向病人介紹移植成功病例,進行個性化心理護理,幫助病人保持良好的情緒狀態(tài)[8]?;剌斍巴碜襻t(yī)囑予輔助睡眠藥物保證病人充足睡眠,回輸日晨多鼓勵病人,協(xié)助其進食早餐,回輸全程床旁守護病人,適時與其交談,避免緊張情緒,最終病人配合良好。
3.1 嚴重過敏反應(yīng)原因分析及洗脫干細胞保護液的依據(jù) 深低溫凍存的自體外周血干細胞解凍回輸可能會出現(xiàn)輸注相關(guān)不良反應(yīng),但出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)、過敏性休克的報道較少,嚴重過敏反應(yīng)后再次回輸凍存的自體干細胞,國內(nèi)未查閱到相關(guān)文獻。本例病人有青霉素及蝦蟹過敏史,考慮為過敏體質(zhì),回輸自體干細胞發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)考慮與干細胞中的細胞保存液成分有關(guān),我們所使用的細胞保存液主要成分為:二甲基亞砜(DMSO)、白蛋白、右旋糖酐等。經(jīng)查閱文獻僅報道了3例凍存自體造血干細胞回輸中DMSO致過敏性休克的個案,報道中的案例出現(xiàn)過敏性休克后均未再次回輸干細胞[9-11]。右旋糖酐過敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.03%~4.70%,其中嚴重反應(yīng)發(fā)生率為0.008%~0.600%[12]。張成栓等[13]對194例藥物引起過敏性休克的中文文獻進行分析發(fā)現(xiàn)低分子右旋糖酐引起的過敏性休克例數(shù)最多。林輝龍[14]報道:對98例藥源性過敏性休克死亡病例進行回顧性分析,涉及藥物59種,排序第二的是循環(huán)系統(tǒng)藥物,其中以右旋糖酐發(fā)生率最多。本例病人不除外對細胞保存液中的DMSO、右旋糖酐過敏。另有文獻報道,冷凍保存造血干細胞輸注不良事件的原因主要與細胞保存液中的DMSO有關(guān)[15-17],還可能與大量損傷的粒細胞[15,18-19]或死亡細胞、細胞碎片[20]有關(guān)。DMSO能誘導組胺釋放,導致面部潮紅和過敏反應(yīng),抗組胺藥可減輕或中和DMSO引起的組胺釋放[17]。有研究報道自體移植前,凍存干細胞通過洗滌可以去除DMSO,降低DMSO的含量和濃度[21];洗滌還可清除細胞碎片、減少血細胞衍生的可溶性介質(zhì),顯著降低自體干細胞輸注不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度。
3.2 再次回輸干細胞時機的選擇 選擇病人白細胞數(shù)降至“零期”時再次輸注,此時病人體內(nèi)的肥大細胞和嗜堿性粒細胞也缺乏,炎癥介質(zhì)的釋放減少,從而減少過敏反應(yīng)的發(fā)生,再次回輸前給病人使用靜注人免疫球蛋白5 d,既能中和病人體內(nèi)存在的抗體,又能提高病人對病原體的防御能力。
3.3 再次回輸干細胞輸注通路選擇及輸注速度 選擇外周血管輸注,用注射器抽吸清洗后的干細胞液從輸血器小壺緩慢推注,使病人接受到的干細胞保存液從低含量開始,能耐受后逐漸遞增,病人有逐步耐受的過程,密切觀察病人無過敏反應(yīng)后,干細胞離心、清洗次數(shù)逐步減少,細胞保存液的含量逐漸遞增,直至回輸解凍后的干細胞原液。
本例病人在回輸深低溫凍存自體造血干細胞的初始階段發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)、過敏性休克實屬罕見,及時發(fā)現(xiàn)、及時救治是搶救成功的關(guān)鍵,病人成功再次回輸干細胞,獲移植成功,為今后自體造血干細胞回輸出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)的病人的后續(xù)治療提供借鑒。