符之蠧，周歡明，王晗敏，許愿，池華博文，李青松,2

結(jié)膜松弛癥（conjunctivochalasis，CCh）是一種常見的眼表疾病，隨年齡增長，發(fā)病率增高[1]，是干眼重要的局部危險(xiǎn)因素[2]。其發(fā)病主要由于球結(jié)膜變薄[3]、彈性下降，過度松弛堆積在眼球與瞼緣及內(nèi)、外眥部之間，引起眼表淚液學(xué)異常并伴有眼干、淚溢及異物感等癥狀[4]。同時，多項(xiàng)研究[5-7]顯示下瞼緣張力增高機(jī)械性地造成球結(jié)膜結(jié)構(gòu)及功能的改變與CCh 的發(fā)生有密切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為眼內(nèi)干澀不爽、雙目頻眨、羞明畏光等“白澀癥”癥狀與此病相似，其病機(jī)以肝腎陰虛為主[8]。本研究針對下瞼張力增高型CCh，利用經(jīng)驗(yàn)中藥方劑杞精明目湯[8-10]加味制成杞精解痙方研磨為粉劑進(jìn)行熱敷治療，通過眼表疾病指數(shù)量表（ocular surface disease index，OSDI）評分、下瞼緣壓強(qiáng)（lower eyelid pressure，LEP）、淚液功能指標(biāo)等共同評估其療效，探索一種療效確切、安全、副作用小的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選病例共112 例（112 只眼），均為2017 年1月—2019 年1 月至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院就診診斷為肝腎陰虛型II 級下瞼張力增高型CCh患者，雙眼患病者均選擇右眼入組。采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字方法，將病例隨機(jī)分為4 組，每組28 例（28 只眼）。其中，中藥熱敷組（A 組）男9例，女19 例，平均年齡（65.86±7.36）歲；單純熱敷組（B 組）男9 例，女19 例，平均年齡（65.32±8.56）歲；中藥熱敷＋人工淚液組（C 組）男8 例，女20 例，平均年齡（62.43±7.46）歲；人工淚液組（D 組）男12 例，女16 例，平均年齡（67.39±5.87）歲。各組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]（1）存在眼部干澀、流淚、異物感等眼表癥狀；（2）裂隙燈顯微鏡檢查可見松弛球結(jié)膜堆積在眼球與下瞼緣、內(nèi)眥部、外眥部之間，下瞼緣內(nèi)傾或內(nèi)翻向瞼結(jié)膜面；（3）出現(xiàn)淚液動力學(xué)異常，如淚膜不穩(wěn)定、淚河殘缺、淚液清除延緩等。以上三項(xiàng)全部符合即診斷為下瞼張力增高型CCh。

按照Zhang 等[1,4]CCh 分級標(biāo)準(zhǔn)臨床分級為II級，即滿足必備條件：明顯多層皺褶超過淚河高度，同時合并（1）異物感、淚溢癥狀；（2）淚河部分殘缺；（3）向下注視結(jié)膜松弛程度加重，三項(xiàng)中任意一項(xiàng)輔助條件。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]眼干澀，雙目頻眨，羞明畏光，白睛淡紅，久視后加重；伴口干少津，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，夜寐多夢；舌紅，苔薄，脈細(xì)等肝腎陰虛表現(xiàn)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～80 歲；（3）自愿參加本試驗(yàn)者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患有其他眼瞼疾病，包括眼瞼先天異常、眼瞼炎癥、瞼外翻、眼瞼腫瘤等；（2）患有角膜、結(jié)膜疾病，包括角結(jié)膜先天異常、嚴(yán)重角結(jié)膜炎癥、角結(jié)膜腫瘤等；（3）青光眼患者；（4）患有眼部或全身免疫性疾病者；（5）6 個月內(nèi)接受過眼部手術(shù)者；（6）合并嚴(yán)重心腦血管等原發(fā)疾病者；（7）局部或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；（8）有藥物、食物、金屬過敏史者；（9）備孕、孕期及哺乳期者。

1.3 方法

1.3.1 藥物及方劑 本研究治療用人工淚液采用玻璃酸鈉滴眼液（日本參天制藥株式會社中國有限公司，國藥準(zhǔn)字J20090022）。杞精解痙方方劑組成：黃精20 g、枸杞子15 g、麥冬20 g、茯苓10 g、炙甘草3 g、墨旱蓮15 g、川芎9 g、熟地黃20 g、白芍12 g、當(dāng)歸9 g，研磨成粉劑。

1.3.2 治療方法（1）中藥熱敷組（A 組）：采用中藥熱敷治療。啟封自發(fā)熱包(南京營防理療設(shè)備制造有限公司)，等待30 min 發(fā)熱，將其與中藥袋分別裝入眼罩兩隔層內(nèi)，藥袋面朝向治療眼，松緊帶固定熱敷患眼。每日早晚各熱敷1 次，每次熱敷30 min。（2）單純熱敷組（B 組）：采用單純熱敷治療。熱敷方法與A組相同，但不放入中藥袋。（3）中藥熱敷＋人工淚液組（C 組）：采用中藥熱敷及人工淚液點(diǎn)眼治療。熱敷方法同A 組，玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)患眼，每日4 次，每次1 滴；（4）人工淚液組（D 組）：單純應(yīng)用玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)患眼，每日4 次，每次1 滴。2 周為1 療程，共治療3 個療程。

熱敷眼罩由眼罩、自發(fā)熱包、藥袋等組成（圖1）。眼罩自行設(shè)計(jì)制作成8 cm×18 cm 大小棉質(zhì)布袋，內(nèi)有隔層，兩層分別可置入藥袋和自發(fā)熱包。自發(fā)熱包內(nèi)含發(fā)熱劑，真空包裝，啟封即開始發(fā)熱，30 min 達(dá)到最佳發(fā)熱溫度，約50～55℃，持續(xù)時間約6 h。藥袋為6 cm×6 cm 方形無紡布透氣袋，使用前裝入中藥粉劑4 g 封口備用。

圖1 熱敷眼罩組成圖。1A 自發(fā)熱包和眼罩；1B 眼罩內(nèi)隔層

1.4 觀察指標(biāo)

各組在治療前及治療后2 周、4 周、6 周分別進(jìn)行指標(biāo)觀察。

1.4.1 OSDI 評分 采用OSDI 量表[11]評價(jià)受試者眼表癥狀嚴(yán)重程度。評分包括在過去1 周內(nèi)：（1）對光敏感；（2）磨澀感；（3）眼痛；（4）視力波動；（5）視力差；（6）閱讀受限；（7）夜間駕駛受限；（8）操作電腦或銀行提款機(jī)受限；（9）看電視受限；（10）大風(fēng)時不適；（11）干燥環(huán)境不適；（12）處于空調(diào)房內(nèi)不適。共12題。無需全部回答，OSDI 評分=（所答題總分×25）/答題數(shù)，最高100 分。分?jǐn)?shù)越高表示眼表癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 LEP 測量 采用課題組自行研發(fā)的下瞼緣壓強(qiáng)測量儀[12]（國家發(fā)明專利號：ZL201210378601.7）（圖2A）用于測量LEP 反映瞼緣張力大小。操作者包括測量者1 名，助手1 名。按照Fu 等[12]的測量方法，測量者負(fù)責(zé)固定探頭（圖2B）及測量，助手負(fù)責(zé)將測量儀支架高度調(diào)整至被測者瞼裂高度，調(diào)零及記錄讀數(shù)，記錄測量開始后第5 s 讀數(shù)并宣布測量結(jié)束。所有測量結(jié)果單位統(tǒng)一為Pa，測量3 次取平均值。

圖2 下瞼緣壓強(qiáng)測量示圖。2A 下瞼緣壓強(qiáng)測量儀由精密數(shù)字壓力表，液壓引壓導(dǎo)管，調(diào)節(jié)導(dǎo)管，手柄，醫(yī)用乳膠壓強(qiáng)探頭、調(diào)節(jié)針筒組成。利用壓阻式壓力傳感器及液壓傳導(dǎo)原理測量下瞼緣對眼表的壓強(qiáng)；2B 乳膠探頭置于下瞼緣正中位置，使下瞼緣覆蓋圓形探頭下半部分

1.4.3 淚液分泌試驗(yàn)（schirmer I test，SIT）將標(biāo)準(zhǔn)淚液分泌量測試濾紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）缺口處折彎，置于被測眼下瞼中外1/3 結(jié)膜囊，剩余部分垂于下瞼皮膚，囑患者輕閉雙眼5 min 后取出濾紙條，觀察記錄濾紙浸潤距離。

1.4.4 淚膜破裂時間（break-up time，BUT）將受試者頭部固定于裂隙燈顯微鏡，將生理鹽水滴于熒光素測試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）一端，在裂隙燈鈷藍(lán)光下將試紙輕觸患者下瞼結(jié)膜囊，囑受試者瞬目數(shù)次，使熒光素均勻分布于角膜表面。此時囑受試者停止眨眼注視前方，同時檢查者觀察受試者角膜表面淚膜并開始計(jì)時，直到角膜表面第1 個黑斑出現(xiàn)，記錄間隔時間。重復(fù)3 次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)屬正態(tài)分布者采用方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni 檢驗(yàn)；不同觀察時間點(diǎn)間比較采用重復(fù)測量方差分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組OSDI 評分比較

治療前后比較，4 組OSDI 評分均下降（FA組=29.594，F(xiàn)B組=44.806，F(xiàn)C組=47.254，均P=0.000；FD組=7.232，P=0.003）。治療后2 周、4 周、6 周各組OSDI 評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組間OSDI 評分Bonferroni 兩兩比較，治療后2 周，C 組OSDI 評分低于D 組（t=2.873，P=0.029）；治療后4周（A 組vs D組：t=3.575，P=0.003；B 組vs D 組：t=2.939，P=0.024；C組vsD 組：t=4.830，P=0.000）、6 周（A 組vs D 組：t=3.899，P=0.001；B 組vs D 組：t=3.357，P=0.007；C 組vs D組：t=5.408，P=0.000），A 組、B 組及C 組OSDI 評分均低于D 組（表1）。

表1 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)OSDI 評分比較（±s，n=28，分）

表1 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)OSDI 評分比較（±s，n=28，分）

注：* 與D 組比較，P<0.05；OSDI 眼表疾病指數(shù)量表；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.2 4 組LEP 值比較

治療前后比較，除D 組（FD組=0.434，P=0.642）外，其他3 組LEP 值均下降(FA組=205.023，F(xiàn)B組=137.467，F(xiàn)C組=247.253，均P=0.000)。治療后4 周、6 周各組LEP 值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組間LEP值Bonferroni 兩兩比較，治療后4 周（A 組vs D 組：t=3.678，P=0.002；B 組vsD 組：t=2.749，P=0.042；C 組vsD 組：t=4.031，P=0.001）、6 周（A 組vs D 組：t=5.266，P=0.000；B 組vs D 組：t=3.804，P=0.001；C 組vs D 組：t=5.125，P=0.000），A 組、B 組及C 組LEP 值低于D 組（表2）。

表2 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)LEP 值比較（±s，n=28，Pa）

表2 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)LEP 值比較（±s，n=28，Pa）

注：* 與D 組比較，P<0.05；LEP 下瞼緣壓強(qiáng)；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.3 4 組SIT 比較

治療前后比較，4 組SIT 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（FA組=2.292，P=0.084；FB組=0.327，P=0.806；FC組=1.029，P=0.074；FD組=0.927，P=0.431）。治療后2、4、6 周各組SIT 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)SIT 比較（±s，n=28，mm）

表3 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)SIT 比較（±s，n=28，mm）

注：SIT 淚液分泌試驗(yàn)；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

2.4 4 組BUT 比較

治療前后比較，4 組BUT 均升高（FA組=37.281，F(xiàn)B組=17.064，F(xiàn)C組=27.293，均P=0.000；FD組=6.682，P=0.003）。治療后4 周、6 周各組BUT 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組間BUT 值Bonferroni 兩兩比較，治療后4 周（A 組vs B 組：t=3.951，P=0.001；A 組vsD 組：t=3.783，P=0.002；C 組vsB 組：t=4.428，P=0.000；C 組vs D 組：t=4.260，P=0.000）、6 周（A 組vs B 組：t=4.856，P=0.000；A 組vs D 組：t=5.188，P=0.000；C 組vs B 組：t=5.645，P=0.000；C 組vs D 組：t=5.976，P=0.000），A 組、C 組BUT 高于B 組和D 組（表4）。

表4 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)BUT 比較（±s，n=28，s）

表4 各組治療前后不同時間節(jié)點(diǎn)BUT 比較（±s，n=28，s）

注：# 與B 組比較，P<0.05；* 與D 組比較，P<0.05；BUT 淚膜破裂時間；A 組 中藥熱敷組；B 組 單純熱敷組；C 組 中藥熱敷+人工淚液組；D 組 人工淚液組

3 討論

下瞼緣張力增高可直接擠壓球結(jié)膜致其松弛、堆積于下瞼緣破壞淚河完整性及淚膜穩(wěn)定性，使患眼淚液動力學(xué)發(fā)生異常，同時還因眼瞼與眼表摩擦力顯著增大造成球結(jié)膜上皮損傷并引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，患者出現(xiàn)眼干、流淚、異物感、眼表刺激等癥狀[5]。Murube[13]和Watanabe 等[14]發(fā)現(xiàn)在CCh 患眼大量存在合并球結(jié)膜淋巴管擴(kuò)張的情況，并認(rèn)為造成球結(jié)膜淋巴管擴(kuò)張的主要原因是下瞼緣對球結(jié)膜的過度機(jī)械壓迫造成局部結(jié)膜淋巴管道阻塞。根據(jù)Zhang等[1]的CCh 診斷分級標(biāo)準(zhǔn)，II 級CCh 患者大多采取局部藥物治療，無需手術(shù)，但對于大多數(shù)臨床分級為II 級且眼表癥狀較為明顯的肝腎陰虛型CCh 患者，人工淚液治療療效并不滿意且長期應(yīng)用滴眼液可能造成藥物性角膜損傷。

針對肝腎陰虛型CCh，中藥方劑杞精明目湯以黃精、枸杞子、麥冬為君藥滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰生津；茯苓、炙甘草健脾益氣，以助生化；墨旱蓮補(bǔ)肝腎之陰的同時以涼血清熱；川芎上行頭目。全方共奏滋補(bǔ)肝腎、健脾益氣之效[9-10,15]。西醫(yī)認(rèn)為其主要原理[16-17]是通過抑制球結(jié)膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶家族(matrix metalloproteinases，MMPs)MMP-1、MMP-3 表達(dá)，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）TIMP-3 表 達(dá)量，維持MMPs 與TIMPs 在結(jié)膜成纖維細(xì)胞表達(dá)中的平衡，抑制結(jié)膜成纖維細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路相關(guān)蛋白的活性表達(dá)起到穩(wěn)定淚膜、改善淚眼中的粘蛋白、促淚液分泌等作用。下瞼張力增高型CCh 病位在目胞，屬肉輪，歸脾所主。脾為后天之本，氣血生化之源，脾失健運(yùn)則氣血生化無權(quán)，氣血虧虛；肝藏血，肝腎同源，肝血不足，耗傷陰津，復(fù)感風(fēng)邪發(fā)為此病。故在原方基礎(chǔ)上加熟地黃、當(dāng)歸、白芍以滋陰養(yǎng)血，祛風(fēng)止痙。

目前，眼表癥狀仍是評估II 級CCh 療效最主要的依據(jù)。從試驗(yàn)結(jié)果中可以看出，盡管利用人工淚液和熱敷治療均能改善患者主觀癥狀，但接受熱敷治療的3 組患者OSDI 評分均低于單純應(yīng)用人工淚液治療的患者。同時接受熱敷治療的患者在治療早期就已經(jīng)出現(xiàn)眼部癥狀的改善，相較人工淚液治療起效更為迅速。

特制的下瞼緣壓強(qiáng)測量儀，通過測量瞼緣對眼表的壓強(qiáng)反映瞼緣張力的大小，能夠較為靈敏的反應(yīng)細(xì)小壓強(qiáng)變化。接受熱敷治療的3 組患者在第2療程時出現(xiàn)LEP 的顯著降低，第3 療程LEP 雖然仍有下降，但幅度明顯變緩，所以熱敷僅能在一定范圍內(nèi)降低瞼緣張力。而人工淚液治療并沒有體現(xiàn)出緩解瞼緣高張力的作用。

淚液功能的穩(wěn)定是治療CCh 的又一重要環(huán)節(jié)。BUT 是反映淚膜穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。本研究中，熱敷與人工淚液治療6 周后BUT 均得到一定程度的提高，但加入杞精解痙方熱敷的2 組相較單純熱敷或單純使用人工淚液的患者體現(xiàn)出了更強(qiáng)的穩(wěn)定淚膜的作用。這與口服杞精明目湯治療后BUT 變化的結(jié)果一致[8]。SIT 主要反映淚腺分泌功能，本試驗(yàn)中無論利用中藥熱敷還是人工淚液治療均不能達(dá)到增加淚液分泌的作用。

本研究通過自發(fā)熱眼罩配合中藥粉劑對CCh患眼進(jìn)行局部熱敷，使中草藥直接與患眼接觸，有助藥力滲透，能夠顯著改善患者主觀癥狀，緩解下瞼緣高張力，有效提高淚膜穩(wěn)定性，為臨床治療CCh 提供了一種新的思路。