陳惠娟

（海軍九七一醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266071）

我國肺癌的發(fā)生率和致死率均較高，其中以非小細(xì)胞肺癌最為多見。患者早期多無特異性臨床表現(xiàn)，就醫(yī)時多延誤至中晚期階段，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期限[1]。臨床對中晚期非小細(xì)胞肺癌多采取化療手段，但化療產(chǎn)生的耐藥性在一定程度上影響疾病治療效果。近年來，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域腫瘤治療研究中的熱點，其中又以腫瘤免疫檢查點抑制劑的臨床研究最為成熟和充分。應(yīng)用最為廣泛，其在臨床腫瘤治療領(lǐng)域取得了飛速發(fā)展[2-3]。免疫檢查點抑制劑已在多種晚期實體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療中被廣泛應(yīng)用，獲得持久的臨床療效，是目前較為成功的免疫治療方法。不過，腫瘤免疫檢查點抑制劑有一定的免疫毒性，患者常會發(fā)生不良反應(yīng)[4]。本研究以治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為例，探究腫瘤免疫檢查點抑制劑輔助化療治療的臨床療效及應(yīng)用安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年11月海軍九七一醫(yī)院收治的90例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，進行前瞻性研究。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者中男性27例，女性18例；年齡48～79歲，平均年齡（65.33±2.52）歲；Ⅱ期患者20例，Ⅲ期患者25例。觀察組患者中男性25例，女性20例；年齡49～80歲，平均年齡（65.27±2.47）歲；Ⅱ期患者22例，Ⅲ期患者23例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)由海軍九七一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所納入患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]并臨床確診；②年齡大于40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2 治療方法 對照組患者接受中晚期非小細(xì)胞肺癌常用化療方案。給予培美曲塞（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H20060672，規(guī)格：0.2 g/瓶）500 mg/m2，順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格：20 mg/瓶）75 mg/m2，均靜脈滴注，3周 1次為1個療程，治療6個療程后，觀察療效。觀察組在對照組化療方案治療基礎(chǔ)上聯(lián)合進行免疫檢查點抑制劑治療，給予患者度伐利尤單抗（AstraZeneca UK Limited生產(chǎn)，進口藥品注冊證號S20190039，規(guī)格：2.4 mL∶120mg）10 mg/kg，靜脈輸注，2周1次為1個療程（每次輸注時間需要＞1 h），治療6個療程后，觀察療效。

兩組患者治療期間實時監(jiān)測不良反應(yīng)情況。出現(xiàn)輕度消化道不良反應(yīng)者，觀察情況不予處理；中重度消化道不良反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素處理。如效果不佳則首先調(diào)整激素劑量及劑型，必要時可升級至英夫利昔單抗。少數(shù)患者治療中可出現(xiàn)心律失常等不良反應(yīng)，應(yīng)強化用藥監(jiān)測，出現(xiàn)相關(guān)癥狀及時停藥處理，對癥治療。出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高或膽紅素升高等肝毒性不良反應(yīng)，則按照肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高水平和是否存在膽紅素/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值/白蛋白的異常進行分級（G1～G4）。G1無需停藥；G2根據(jù)肝功能好轉(zhuǎn)情況，可考慮擇期恢復(fù)治療；G3/G4需考慮永久性停藥。治療肝毒性一般會使用糖皮質(zhì)激素，如G2口服潑尼松龍治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者的治療療效。完全緩解表示病灶消失且療效持續(xù)在4周及以上；部分緩解表示病灶相較治療前明顯縮小，縮小幅度≥30%，且療效持續(xù)在4周及以上；穩(wěn)定表示病灶相較治療前沒有明顯的增大，或縮小幅度不足30%；進展表示不符合以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至病灶出現(xiàn)明顯增大。緩解率為完全緩解與部分緩解例數(shù)占總例數(shù)的百分比。②兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄治療期間發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、神經(jīng)毒性、心律失常等不良反應(yīng)的患者例數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生率為發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療有效情況 對照組患者完全緩解2例、部分緩解18例，緩解率44.44%（20/45）；觀察組患者完全緩解6例、部分緩解25例，緩解率68.89%（31/45）。觀察組緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是我國城鄉(xiāng)居民發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%；非小細(xì)胞型肺癌的癌細(xì)胞生長分裂較慢,擴散轉(zhuǎn)移相對較晚，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低，對人類的健康造成了嚴(yán)重的威脅[6]。非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量較多，以化療為主的臨床治療效果較差，而免疫檢查點抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌方面取得了較好的成果[7]。

免疫檢查點療法主要是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法。免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。本研究顯示，化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療后，觀察組緩解率（68.89%）明顯高于對照組（44.44%）單純化療患者。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。腫瘤免疫逃逸的能力是通過自身的基因、表觀遺傳的改變及受周圍環(huán)境的影響逐步獲得的，免疫逃逸的關(guān)鍵原因是免疫檢查點的配體受體結(jié)合抑制活化的T淋巴細(xì)胞，因此，阻斷免疫檢查點的配體受體結(jié)合進而激活免疫細(xì)胞可以達到抗腫瘤的目的[8]。本研究與張智博[9]等的研究存在高度一致性，均證實免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用療效。

本研究顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（60.00%）略高于對照組（53.33%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示腫瘤免疫檢查點抑制劑輔助化療的安全性相對較高。本研究結(jié)果與解婷等[10]的研究結(jié)果存在較高的一致性。本研究顯示，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見。消化系統(tǒng)中的胃腸道和肝臟是常見的受累器官，已有報道稱，治療非小細(xì)胞肺癌過程中患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率較高[11]。針對消化道不良反應(yīng)，應(yīng)盡早處理，且要根據(jù)不良反應(yīng)情況（尤其是對于肝毒性），采取分級治療策略。

綜上所述，應(yīng)用免疫檢查點抑制劑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌患者能夠取得顯著療效、用藥安全性高，推薦臨床推廣。