隋海晶，胡艷，甄甄，于淼，劉擘，趙作濤

意大利過敏和呼吸專家2000年提出了聯(lián)合氣道疾病的假想。聯(lián)合呼吸道疾病(unitied airways disease, UAD)[1]是指上、下呼吸道在解剖學(xué)和免疫學(xué)上相互聯(lián)系，形成一個整體器官的概念。過敏性鼻炎-過敏性哮喘是典型的UAD范例，除此之外，聯(lián)合氣道病的范例也從過敏性疾病延伸到其他常見的上下呼吸道疾病，例如多種鼻竇疾病(如慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉)和哮喘合并存在。流行病學(xué)研究表明，在不同人群中，哮喘患者的慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis, CRS)病率高于非哮喘患者[2-3]。過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉患者由于上、下氣道病變合并出現(xiàn)，往往會導(dǎo)致更為難治的持續(xù)性氣道炎癥。免疫球蛋白IgE是I型變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制中的核心介質(zhì)，在過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，有望成為聯(lián)合氣道炎癥性疾病的治療靶點之一。已有研究顯示抗IgE單克隆抗體(奧馬珠單抗)是過敏性哮喘、過敏性鼻炎[4]的有效治療措施之一，同時在治療與過敏相關(guān)的疾病如慢性蕁麻疹[5]、鼻息肉[6]中也有良好的療效。據(jù)此，本研究回顧性分析就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院過敏聯(lián)合門診的21例過敏性鼻炎、過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)患者的臨床資料，對其經(jīng)過16周奧馬珠單抗治療的療效和安全性進(jìn)行評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年4月至2020年4月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院過敏聯(lián)合門診的聯(lián)合氣道病變患者的臨床資料，并隨訪24周。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)患有支氣管哮喘，符合我國《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且屬于中-重度持續(xù)性哮喘；(3)患有變應(yīng)性鼻炎，符合我國《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南2015》[8]；(4)患有CRSwNP，符合我國《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南2018》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(5)接受奧馬珠單抗規(guī)律治療至少16周。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往1年內(nèi)曾經(jīng)接受奧馬珠單抗治療；4周內(nèi)有急性上下呼吸道感染；6個月內(nèi)進(jìn)行鼻內(nèi)鏡手術(shù)；3個月內(nèi)曾用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等；大量吸煙史(≥20包年)且未戒煙；嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病增加用藥風(fēng)險或影響療效觀察。

1.2 方法

1.2.1 藥物干預(yù)

所有入選患者在給予原有哮喘、過敏性鼻炎及CRSwNP規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，給予奧馬珠單抗治療，依據(jù)每例患者的血清總IgE及體重調(diào)整奧馬珠單抗注射的劑量，至少連續(xù)規(guī)律注射治療16周。觀察終點依據(jù)2020年歐洲鼻竇炎及鼻息肉意見書(European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS)[10]，CRSwNP患者使用生物靶向藥物治療，推薦在治療16周后進(jìn)行首次評估。

1.2.2 上氣道評估方法

1.2.2.1 采用鼻部視覺模擬量表 (nasal-visual analogue scale，n-VAS)[9]對CRSwNP患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行主觀評價。 按照VAS評分將病情分為：輕度0～3分；中度>3～7分；重度>7～10分。

1.2.2.2 針對變應(yīng)性鼻炎鼻部評分采取四分量表法(0=無癥狀,3=最嚴(yán)重)[11]，分別評估四種特定的鼻部癥狀(鼻塞、噴嚏、鼻癢和流涕)的嚴(yán)重程度，每項癥狀評分0～3分，鼻部總癥狀評分(total nasal symptom score, TNSS)是四項評分之和，范圍為0～12分。

1.2.2.3 嗅覺視覺模擬量表(olfactory-visual analo-gue scale，o-VAS)[12]評分?；颊吒鶕?jù)自我對嗅覺功能的評估，在一個長10 cm 的直線上畫線(直線一端為0表示嗅覺正常，另一端為10表示嗅覺完全喪失)，用直尺測量出的數(shù)值作為嗅覺功能主觀評價指標(biāo)。

1.2.2.4 鼻結(jié)膜生活質(zhì)量(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)評分、內(nèi)鏡下鼻息肉評分(total nasal endoscopic polyp score, TPS)[6]、鼻竇CT 掃描Lund-Mackay評分表。

1.2.3 下氣道評估方法

哮喘控制問卷(asthma control questionnaire, ACQ)、哮喘生活質(zhì)量調(diào)查問卷(asthma quality of life questionnaire, AQLQ)及肺功能檢測。

1.2.4 記錄奧馬單抗應(yīng)用期間的所有不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

共21例受試者納入本研究，其中男性7名，女性14名;年齡28～65歲，平均49歲。所有患者均接受至少6個月吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β受體激動劑的規(guī)律治療，2例患者因哮喘控制不佳，聯(lián)合使用噻托溴銨。根據(jù)患者所處哮喘控制類藥物的治療級別，受試者中包括中度持續(xù)性哮喘13例，重度持續(xù)性哮喘8例。在疊加奧馬珠單抗治療期間，所有患者哮喘控制類藥物均未做調(diào)整?；颊逨EV1占預(yù)計值百分比平均為64.0%(35.0%～91.0%)，90.5%的患者FEV1低于預(yù)計值的80%。針對上氣道炎癥，所有患者均接受至少12個月慢性鼻竇炎伴鼻息肉的規(guī)范治療，并于入組前12周將鼻用激素統(tǒng)一調(diào)整為糠酸莫米松鈉。奧馬珠單抗治療期間鼻腔局部用藥未做調(diào)整。18例患者曾經(jīng)進(jìn)行鼻內(nèi)鏡手術(shù)，平均既往手術(shù)次數(shù)為1.9次。3例患者存在阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD)?；颊哐蹇侷gE為23.3～1 158.01 IU/mL?；颊叩牟∏樘卣骷爸委熎陂g用藥情況見表1。

表1 患者疾病特征及治療期間用藥情況Table 1 Disease characteristics and medication during treatment

2.2 變應(yīng)性鼻炎療效評價

血清特異性IgE檢測提示10例患者為戶塵螨及粉塵螨過敏，5例患者對戶塵螨過敏；3例患者對交鏈孢霉過敏，3例患者對艾蒿過敏。

加用奧馬珠單抗治療16周后患者過敏性鼻炎鼻腔癥狀較基線顯著改善，TNSS評分由(7.71±1.848)降至(1.10±1.221)(P<0.001)(圖1)。

圖 1 奧馬珠單抗治療16周前后鼻部主觀病情癥狀評分n- VAS、o-VAS評分、變應(yīng)性鼻炎TNSS、RQLQ評分Fig 1 Nasal subjective symptom score n-VAS, o-VAS, allergic rhinitis TNSS score, and RQLQ before and after 16 weeks of omalizumab treatmentn- VAS:鼻部視覺模擬量表； o- VAS:嗅覺視覺模擬量表；TNSS:鼻部總癥狀評分； RQLQ:鼻結(jié)膜生活質(zhì)量

2.3 慢性鼻竇炎伴鼻息肉療效評價

加用奧馬珠單抗治療16周后患者鼻腔癥狀較基線顯著改善，鼻部主觀病情評估n-VAS評分[(7.74±0.639)降至(1.99±0.989),P=0.000]；患者自報嗅覺功能提高，o-VAS評分由[(8.29±1.707)降至(3.26±1.249),P=0.000]；患者生活質(zhì)量顯著改善，RQLQ評分由[(34.43±4.978)降至(10.43±5.706),P=0.000]。鼻內(nèi)鏡下鼻息肉體積治療后較基線顯著縮小(圖2)，TPS評分由[(6.29±1.189)降至(2.29±1.586),P=0.000]，鼻竇CT Lund-Mackay評分[(31.62±6.622)降至(7.90±5.513),P=0.000](圖3)。患者鼻竇CT治療前后改變見圖4。

圖 2 奧馬珠單抗治療前后鼻內(nèi)鏡圖像Fig 2 Nasal endoscopic images before and after omalizumab treatmentA:奧馬珠單抗治療前鼻內(nèi)鏡下圖像; B:奧馬珠單抗治療16周后鼻內(nèi)鏡下圖像

圖 3 奧馬珠單抗治療16周前后TPS及鼻竇CT Lund-Mackay評分Fig 4 Endoscopic TPS score and CT Lund-Mackay score of paranasal sinuses before and after 16 weeks of omalizumab treatmentTPS:內(nèi)鏡下鼻息肉評分

圖 4 奧馬珠單抗治療前后鼻竇CTFig 4 Paranasal sinus CT before and after omalizumab treatmentA:奧馬珠單抗治療前患者鼻竇CT軸位(雙側(cè)上頜竇可見軟組織密度影)及冠位(雙側(cè)上頜竇及篩竇軟組織密度影);B:奧馬珠單抗治療16周后鼻竇CT軸位(雙側(cè)上頜竇)及冠位(雙側(cè)上頜竇及篩竇區(qū)域)

2.4 哮喘控制評價

奧馬珠單抗治療16周后患者哮喘控制水平及生活質(zhì)量較基線明顯改善，ACQ評分由7.50(IQR：4.75～12.25)降至1.50 (IQR：0.25～5.25)(Z=-2.521,P=0.012)；AQLQ評分[由(79.70±20.36)升至(98.63±3.96),P=0.012]。肺功能提高，F(xiàn)EV1治療后升高，由治療前(2.32±0.47)L升高至 (2.71±0.527)L,Z=-3.111,P=0.002(圖5)。

圖 5 奧馬珠單抗治療16周前后哮喘控制水平、生活質(zhì)量變化

2.5 患者既往手術(shù)史

18例患者有手術(shù)史，術(shù)后病理均為嗜酸性粒細(xì)胞型鼻息肉(圖6)。

圖 6 奧馬珠單抗治療前有手術(shù)史患者術(shù)后病理(分別為×100高倍視野及×400高倍視野)

2.6 安全性評價

所有患者接受奧馬珠單抗16治療期間，未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

上、下氣道是一個統(tǒng)一的形態(tài)學(xué)和功能學(xué)單位，它們之間關(guān)系密切[13]。“同一氣道、同一疾病”的觀念已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。流行病學(xué)研究顯示約80%的哮喘患者并發(fā)有上氣道病變，包括過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎伴或不伴有鼻息肉等[14]。過敏性鼻炎、過敏性哮喘最重要的發(fā)病機(jī)制是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉常表現(xiàn)為上下氣道嗜酸性粒細(xì)胞增高及局部IL-5升高，臨床上表現(xiàn)為肺功能更差、哮喘更為嚴(yán)重以及反復(fù)復(fù)發(fā)的難治性鼻息肉。

過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉治療的重點是上、下氣道需要同時管理，同時治療。目前重癥哮喘的治療已經(jīng)進(jìn)入生物制劑時代。這些針對哮喘發(fā)病機(jī)制中不同靶點的單克隆抗體，對于具有類似病生理機(jī)制的上氣道疾病也有作用，有望更好地實現(xiàn)上、下氣道同時治療。已經(jīng)上市的生物制劑包括抗IgE單抗(奧馬珠單抗)、抗IL-5/IL-5R單抗(美泊利單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗)、抗IL-4受體α單抗(度普利尤單抗)。奧馬珠單抗是目前唯一一個在我國上市的生物靶向藥物，它是一種人源化的抗IgE單克隆抗體，與游離IgE重鏈的C3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制游離IgE與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面IgE高親和力受體(FcεRI)的結(jié)合，從而降低游離IgE水平，并使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞表面FcεRI表達(dá)下調(diào)，從而減少效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥因子，減輕IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。Meta分析顯示奧馬珠單抗治療過敏性鼻炎并發(fā)哮喘的患者，不僅改善哮喘控制，還可以顯著降低過敏性鼻炎患者的鼻癥狀嚴(yán)重程度評分(SMD=-0.67, 95%CI: -1.3～-0.31)、顯著減少鼻緩解藥物使用(SMD=-0.22, 95%CI: -0.39～-0.05)[15]。目前有5項研究評價了奧馬珠單抗治療重度哮喘并發(fā)鼻息肉的療效。Penn等[16]最早報道了4例哮喘伴鼻息肉患者在鼻內(nèi)鏡術(shù)后加用奧馬珠單抗，療程平均5.5個月，并與歷史數(shù)據(jù)作對比，結(jié)果顯示奧馬珠單抗可以降低鼻息肉復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度和哮喘控制水平，但是鼻竇CT評分與對照組無顯著差異。Vennera等[17]觀察19例鼻息肉伴重度哮喘患者奧馬珠治療的療效，平均治療16個月，結(jié)果顯示奧馬珠單抗可減輕上、下呼吸道癥狀，改善內(nèi)鏡下鼻息肉評分及鼻竇CT評分。Gevaert等[6]對24例哮喘伴鼻息肉患者進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，治療組使用奧馬珠單抗，療程16周。結(jié)果顯示奧馬珠單抗顯著改善了上、下氣道癥狀、顯著降低了鼻息肉評分和鼻竇CT評分、改善了生活質(zhì)量。Bidder等[18]對比奧馬珠單抗與鼻內(nèi)鏡手術(shù)在37例重度過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉的患者中的療效，結(jié)果顯示奧馬珠單抗治療4周和16周均顯著改善了鼻癥狀評分，與手術(shù)治療無明顯差異，但該研究沒有包含客觀檢查指標(biāo)。最近，Tiotiu等[19]報道了一項評價奧馬珠單抗治療重度過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉療效的真實世界研究，回顧性總結(jié)24例患者的治療結(jié)果，所有呼吸道相關(guān)指標(biāo)均顯著改善，鼻竇癥狀和CT表現(xiàn)顯著改善，但內(nèi)鏡下鼻息肉評分在治療前后沒有顯著差異。

本研究入組的21例患者均存在中-重度持續(xù)性過敏性哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、過敏性鼻炎三種氣道疾病，國內(nèi)外尚未見針對這三種疾病并存患者的研究報道。經(jīng)過16周奧馬珠單抗連續(xù)規(guī)律治療，患者上、下氣道病變均得到有效控制，上、下氣道癥狀減輕，鼻息肉縮小、鼻竇CT改善、肺功能提高。用藥過程中所有患者耐受性良好，未觀察到藥物過敏或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

Pillai等[20]研究顯示奧馬珠單抗治療可顯著減少支氣管黏膜中的總IgE陽性細(xì)胞數(shù)，改善肺功能。本組患者中3例血IgE水平未超過實驗室正常值(30 IU/mL)，但經(jīng)奧馬珠單抗治療后3例患者整體疾病情況也得到顯著改善。雖然外周血總IgE水平正常，但3例患者血清特異性IgE均為陽性，符合過敏性哮喘的診斷。多項研究表明鼻息肉組織中存在多克隆IgE水平增高[21-22]，合并哮喘是鼻息肉局部組織中IgE增高的重要臨床指標(biāo)[6]，筆者推測這3例患者可能存在局限于鼻黏膜和支氣管黏膜內(nèi)的IgE增多，因此即使外周血IgE水平未升高，抗IgE治療仍有效，尚需要進(jìn)一步研究驗證。

本研究21例患者在治療前均有不同程度的嗅覺功能下降，奧馬珠單抗治療后嗅覺功能顯著提高，與Gevaert等[6]和Tiotiu等[19]奧馬珠單抗治療哮喘并發(fā)鼻息肉的研究結(jié)果相似，初步顯示了抗IgE單抗治療有助于恢復(fù)患者嗅覺功能。

本研究選擇鼻內(nèi)鏡檢查、鼻竇CT、肺功能等客觀指標(biāo)，這些指標(biāo)通常不受安慰劑效應(yīng)影響，本研究初步顯示奧馬珠單抗治療過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉患者有效，但還需要隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。本研究存在明顯的局限性。首先，本研究為回顧性觀察性研究，沒有將安慰劑或者傳統(tǒng)藥物治療作為對照，尚不足以驗證奧馬珠單抗相較于常規(guī)藥物治療的優(yōu)越性。其次，本研究僅入組了21例患者，未排除季節(jié)變化、向均數(shù)回歸效應(yīng)、霍桑效應(yīng)等，因此存在較大的選擇偏倚風(fēng)險，需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。另外，本研究入組患者絕大多數(shù)為嗜酸細(xì)胞性鼻息肉，奧馬珠單抗對于中性粒細(xì)胞性鼻息肉是否有效還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究顯示抗IgE治療過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉可使患者的上、下氣道病變均得到有效控制，提示奧馬珠單抗是過敏性哮喘并發(fā)鼻息肉患者的一個新選擇。未來還需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究明確如何根據(jù)疾病的免疫和臨床表型選擇最佳的生物靶向藥物，確定藥物的劑量及療程等問題。同時也期待有更多的“中國數(shù)據(jù)”為臨床規(guī)范化用藥提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。