陸菊 曹孟淑，2

濾泡性細(xì)支氣管炎(follicular bronchiolitis，F(xiàn)B)是一種罕見的反應(yīng)性淋巴組織增生性肺疾病(lymphoproliferative pulmonary disease，LPD)，根據(jù)肺實(shí)質(zhì)受累的方式和程度與其他反應(yīng)性LPDs相區(qū)別[1]。FB是一種病理組織學(xué)診斷，其特征為細(xì)支氣管周圍慢性炎癥伴淋巴濾泡形成[2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，根據(jù)病因分為原發(fā)性(特發(fā)性)和繼發(fā)性兩種形式。原發(fā)性(特發(fā)性)FB沒有明確的病因。繼發(fā)性FB常與自身免疫性疾病[3-5]、免疫缺陷[6]、感染[3]、間質(zhì)性肺病[7-9]、氣道炎癥性疾病[10]等相關(guān)。FB臨床表現(xiàn)無明顯特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，容易造成漏診、誤診及延誤治療。因此本文對FB發(fā)病機(jī)制、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

發(fā)病機(jī)制

細(xì)支氣管是指直徑≤2mm且壁內(nèi)無軟骨支持的肺部小氣道，可分為傳導(dǎo)空氣的膜性細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管和交換氣體的呼吸性細(xì)支氣管。細(xì)支氣管炎指缺乏大氣道及肺實(shí)質(zhì)參與，主要侵犯細(xì)支氣管的炎癥。FB的特征是沿支氣管血管束分布的增生性淋巴濾泡，這些濾泡有明確的反應(yīng)性生發(fā)中心[2]。FB的病變起源于支氣管相關(guān)淋巴組織(bronchial associated lymphoid tissue,BALT)[1]。

BALT不屬于人類氣道的正常組成部分[11]。但肺部在炎癥或感染中受到抗原刺激時通過“BALT誘導(dǎo)”可再次產(chǎn)生BALT，并在氣道和骨髓中存留記憶T細(xì)胞和漿細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體受到第二次抗原刺激時，可產(chǎn)生快速而有效的免疫反應(yīng)[12]。然而FB的發(fā)生并非都是暴露于相同抗原的刺激反應(yīng)所致，有些學(xué)者推測可能為機(jī)體處于某種免疫紊亂狀態(tài)下導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞增生[13-14]。Schmitt等人[13]在建立的自身免疫性肺炎癥模型中發(fā)現(xiàn)，在肺里部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞耗盡會導(dǎo)致炎癥浸潤的間質(zhì)擴(kuò)散并最終導(dǎo)致死亡，從而指出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞起到抑制自身免疫反應(yīng)和限制組織損傷的作用。Bezrodnik等人[14]認(rèn)為FB的發(fā)生與CD25缺乏有關(guān)，其指出白介素-2(interleukin-2，IL-2)是T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，IL-2通過與其高親和力受體相互作用激活CD4、CD8細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，參與機(jī)體自身耐受性的維持和對非自身抗原的免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，當(dāng)IL-2受體(CD25αR)純合錯義突變，IL-2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及生物學(xué)功能受到影響，造成免疫功能紊亂的疾病發(fā)生。

FB分類

FB根據(jù)其潛在病因可以分為繼發(fā)性和原發(fā)性(特發(fā)性)兩類。前者更為常見，通常繼發(fā)于機(jī)體的非特異性疾病狀態(tài)下，如自身免疫性疾病、免疫缺陷、過敏性疾病、感染、間質(zhì)性肺病、氣道炎癥性疾病等[3-10]。其中以合并自身免疫性疾病最常見，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和干燥綜合征(Sjogren syndrome，SS)[15]。除上述病因，一系列可以繼發(fā)性FB的其他疾病被相繼報道，如原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙綜合征[16]、卡斯特曼病[3]、胃食管反流病[17]、囊性纖維化[18]、肺移植[19]、腫瘤[20]、家族遺傳性[21]等。Romero等人[22]介紹了一例FB患者有長期“聚乙烯”接觸史，但是否與該病的發(fā)生有關(guān)未有明確文獻(xiàn)報道。原發(fā)性(特發(fā)性)FB是一種罕見的疾病，沒有明確的病因，發(fā)生時沒有相關(guān)的原發(fā)免疫缺陷狀態(tài)、炎癥、自身免疫、感染或結(jié)締組織疾病等[2]。

診斷要點(diǎn)

FB可以分為三個臨床病理組[23-24]：1)具有結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)的患者，尤其是RA和SS，發(fā)病時多為中年，以進(jìn)行性加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)；2)具有先天性或獲得性免疫缺陷的患者，如常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)和獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immure deficiency syndrome，AIDS)，多見于青少年，臨床上主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難和/或肺部感染；3)沒有已知的免疫缺陷或結(jié)締組織病的臨床或血清學(xué)證據(jù)，稱為“特發(fā)性(原發(fā)性)FB”，多為中老年患者，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難和/或咳嗽，且有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。除上述臨床表現(xiàn)，F(xiàn)B通常還伴有發(fā)熱、咯血、胸痛、體重減輕和聽診呼吸音降低等癥狀和體征[15]。兒童FB可能會出現(xiàn)發(fā)育遲緩[25]。也有一些患者無任何臨床癥狀[3]。FB臨床表現(xiàn)往往無明顯特異性。

FB患者肺功能檢測結(jié)果可出現(xiàn)阻塞性、限制性或混合性通氣功能障礙，伴/不伴彌散功能障礙；部分患者肺功能結(jié)果正常。Yousem等人[23]報道的成人和兒童FB患者中有2例限制性通氣障礙，3例阻塞性通氣障礙，3例混合性通氣障礙，而2例肺功能基本正常。Aerni 等人[8]報道了12例確診FB病人，其中10例有肺功能結(jié)果的病人中限制性通氣功能障礙和彌散能力降低的分別是4例和3例，余下為肺功能正常，未見阻塞性通氣障礙。戴建等人[15]對64例FB成人病例進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大部分患者肺功能表現(xiàn)不同程度的限制性、阻塞性或混合性通氣功能障礙，伴/不伴彌散功能降低，少量病人肺功能正常。所以FB患者的肺功能檢查并沒有明確的特異性。

FB患者胸部X線表現(xiàn)無特異性，通常是正常的，少數(shù)嚴(yán)重的細(xì)支氣管疾病中可能顯示空氣潴留、小結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)狀陰影[1]。FB患者的高分辨率計算機(jī)斷層掃描(highresolution computed tomography，HRCT)顯示小葉中心結(jié)節(jié)和磨玻璃影，大小1～12mm，但最常見的是1～3mm，結(jié)節(jié)主要存在于小葉中心或支氣管周圍[3-4,15]。小葉中心結(jié)節(jié)有時表現(xiàn)為樹芽狀征[1,3]。偶可見沿膈膜和胸膜的結(jié)節(jié)，可能是小淋巴網(wǎng)狀聚集物[4,26]。部分FB患者HRCT有支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)[3]，考慮與細(xì)支氣管濾泡阻塞管腔有關(guān)。一些FB病人可見囊腫、小葉間隔增厚、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大[3,27]，我們推測囊腫與淋巴細(xì)胞增殖有關(guān)，小葉間隔增厚可能是間質(zhì)中的炎性細(xì)胞浸潤所致，縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大可能潛在疾病有關(guān)。FB病人的HRCT表現(xiàn)是多種多樣的，當(dāng)臨床上懷疑到小氣道疾病時可做HRCT進(jìn)一步排查。

FB確診需要肺組織病理依據(jù)。通常需要外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)。其病理學(xué)特征為支氣管壁存在結(jié)構(gòu)良好的淋巴濾泡，常伴有淋巴生發(fā)中心，沿支氣管血管束分布，增生的淋巴組織壓迫臨近細(xì)支氣管從而造成細(xì)支氣管管腔變窄或完全閉塞[2,8]。FB的診斷同時需行免疫組化檢查以排除惡性淋巴瘤等疾病可能。在沒有原發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)的情況下，F(xiàn)B支氣管周圍的淋巴濾泡區(qū)域以CD20陽性的B細(xì)胞為主，而T細(xì)胞主要存在于濾泡旁區(qū)域，且CD4 細(xì)胞數(shù)量多于 CD8 細(xì)胞數(shù)量[28]。

鑒別診斷

由于FB是一種病理組織學(xué)診斷，確診需要SLB。在FB的臨床診斷過程中， 胸部HRCT表現(xiàn)往往沒有特異性。同時行免疫組化檢查排查相關(guān)惡性疾病。必要時可進(jìn)一步行實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)、病原學(xué)、免疫缺陷等檢查排查是否有基礎(chǔ)疾病發(fā)生。

病理學(xué)上FB要注意與淋巴性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)相鑒別。FB與LIP都屬于特發(fā)性LPDs，起源于BALT，二者在臨床、影像學(xué)、病理表現(xiàn)均有重疊。LIP的HRCT常表現(xiàn)為下肺磨玻璃樣陰影、小葉中心結(jié)節(jié)和血管周圍囊樣改變，偶見下肺小葉間隔增厚、淋巴結(jié)腫大，其中血管周圍囊樣改變被認(rèn)為是LIP的特征性改變[1,26]。FB是一種局限在細(xì)支氣管周圍的淋巴組織增生，伴淋巴濾泡形成，增生淋巴組織圍繞細(xì)支氣管并局限在其周圍，病變局限而不彌漫。LIP是一種肺間質(zhì)彌漫性淋巴組織增生，病變不僅累及細(xì)支氣管周圍，還累及肺泡間隔及小葉間隔，呈彌漫性浸潤性[29]。病理表現(xiàn)的不同是鑒別FB及LIP的關(guān)鍵點(diǎn)。同時應(yīng)該注意，因?yàn)橥鹪从贐ALT，F(xiàn)B及LIP的病理表現(xiàn)在治療過程中有時可以相互轉(zhuǎn)化[30]。

影像學(xué)上FB需要注意與閉塞性細(xì)支氣管炎 (bronchiolitis obliterans，BO)相鑒別。BO通常被用來描述病理發(fā)現(xiàn)的細(xì)支氣管管腔狹窄相關(guān)的綜合征，其特征為細(xì)支氣管及其周圍炎癥和纖維化導(dǎo)致管腔的閉塞。BO的細(xì)支氣管狹窄程度從輕度閉塞到完全閉塞不等，因此其HRCT特征表現(xiàn)為空氣滯留引起的馬賽克衰減[31]，臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難，且大多數(shù)患者肺功能檢查提示阻塞性通氣功能障礙[32]。而某些不典型的HRCT表現(xiàn)常常使 FB與OB混淆。有文獻(xiàn)報道BO發(fā)病可能與自身免疫性疾病(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、同種異體移植、吸入暴露等有關(guān)[31]。

FB還要注意與肺淀粉樣變性(pulmonary amyloidosis，PA)相鑒別。PA是指細(xì)胞外淀粉樣物質(zhì)異常沉積，影響肺組織細(xì)胞正常功能所導(dǎo)致的一組臨床綜合征。PA與FB的臨床表現(xiàn)多有重疊，無明顯特異性。PA胸部HRCT可表現(xiàn)為三種類型[33]:1)氣管支氣管型：是最常見的類型，可以表現(xiàn)為氣管支氣管壁增厚并伴有鈣化病灶，由此導(dǎo)致管腔狹窄；2)肺實(shí)質(zhì)型：該類型相對罕見，主要表現(xiàn)為單個或多個界限清楚的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)常見鈣化；3)彌漫性間質(zhì)型：該類型是最罕見的形式，其HRCT表現(xiàn)包括網(wǎng)狀和間隔增厚，也可能存在鈣化或非鈣化的微結(jié)節(jié)。PA的淀粉樣沉積物可見于肺泡隔中，尤其是在小動脈和小靜脈周圍[34]。其淀粉樣沉積物蘇木精-伊紅染色呈嗜伊紅性；剛果紅染色呈橙紅色；在偏光顯微鏡下則呈蘋果綠雙折射[34]。PA可通過其特征性胸部影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)與FB相鑒別。

治療進(jìn)展及預(yù)后

FB缺乏特效藥物治療，繼發(fā)于其他基礎(chǔ)疾病患者以控制原發(fā)病為主要治療手段。Aerni等人[8]報道了一名RA相關(guān)性FB患者在使用強(qiáng)的松治療后病情一直穩(wěn)定，另一名未分化CTD相關(guān)的FB患者采用強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤治療48個月后癥狀有所改善。Alqurashi等人[35]報道的一名CTD相關(guān)的FB患者在使用類固醇及硫唑嘌呤治療后影像學(xué)提示肺部腫塊及結(jié)節(jié)減小。所以CTD相關(guān)的FB患者可以使用激素治療，間或輔助相應(yīng)的免疫抑制劑。然而Goksel等人[5]報告了1例與RA相關(guān)的FB病例，在類固醇治療無效后改用秋水仙堿有效控制病情。LuJu等人[3]報道的2例成人SS相關(guān)的FB中，使用強(qiáng)的松加免疫抑制劑治療的患者病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用強(qiáng)的松的患者臨床和影像學(xué)惡化。與此同時，Kobayashi等人[36]報告中提到一名SS相關(guān)的FB患者在使用紅霉素治療后癥狀明顯改善。紅霉素在RA繼發(fā)的FB患者身上同樣擁有治療效果[27]。所以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也可用于CTD繼發(fā)的FB的治療。

對于那些免疫缺陷的FB患者,Shipe等人[6]提出AIDS相關(guān)的FB患者可通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療而改善病情。對于CVID相關(guān)的FB患者，靜脈免疫球蛋白替代治療可以顯著降低肺部感染的頻率和嚴(yán)重程度[2]。Aerni等人[8]提到CVID相關(guān)的FB患者使用強(qiáng)的松治療也有一定的效果。

肺部感染相關(guān)性FB，Uzuner等[37]報道了1例膿腫相關(guān)性兒童FB患者行肺葉切除后吸入類固醇激素六個月后臨床表現(xiàn)改善。Ikeri等人[38]介紹了1例尼日利亞女童FB患者，行肺葉切除后未予其他特殊治療，術(shù)后一年內(nèi)臨床表現(xiàn)穩(wěn)定。也有病案報道過1例肺膿腫相關(guān)的成人FB患者行肺葉切除后同樣未予特殊治療，術(shù)后18個月也一直處于穩(wěn)定狀態(tài)[3]。

特發(fā)性FB中，有報道稱使用皮質(zhì)類固醇可以改善癥狀[2]。Aerni 等人[8]報道的3名特發(fā)性FB全部使用強(qiáng)的松治療，其中1名聯(lián)合使用硫唑嘌呤后54個月后癥狀改善，而另外聯(lián)合使用阿奇霉素2名患者則1例改善，1例加重。LuJu等人[3]報道的1例特發(fā)性FB使用強(qiáng)的松治療停藥2年后病情復(fù)發(fā)。也有報道稱使用糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑可能改善部分FB患者的癥狀[39]。所以激素、免疫抑制劑、支氣管舒張劑及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也可被用于原發(fā)性FB的治療。對于無臨床癥狀僅有影像學(xué)表現(xiàn)的特發(fā)性FB患者，可暫不治療，定期隨訪[3]。

FB患者的預(yù)后受年齡和潛在基礎(chǔ)疾病影響。Yousem等人[23]報道的16例成人FB平均隨訪76.5個月，除1例死于AIDS其余皆幸存。Romero等人[22]對6名成人FB病人平均隨訪25個月后發(fā)現(xiàn)1人死于腹部大出血，其余均存活。Aerni等人[8]在成人中報告了12例FB病例，在中位數(shù)47個月的隨訪期內(nèi)，并無與呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)的死亡案例。戴建等人[15]報道中，3名成人FB在平均54個月的隨訪期內(nèi)無一例死亡。也有研究者對6名成人FB平均隨訪了54.5個月，所有受試者都存活， 3例患者穩(wěn)定，1名患者停用強(qiáng)的松后復(fù)發(fā)，另外2名病情惡化的FB都伴有相關(guān)基礎(chǔ)疾病[3]。成人FB大多屬于繼發(fā)性FB，其臨床結(jié)果與潛在疾病相關(guān)。

Kinane等人[40]研究了5例特發(fā)性小兒FB并對其進(jìn)行了2至15年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者病情大約再2～4歲時有所改善。Dias等人[41]報告1例肺不張行左上肺葉切除的兒童FB患者，術(shù)后9年每日吸入皮質(zhì)類固醇，隨訪結(jié)束時無明顯臨床癥狀。Jeong等人[42]介紹了1例無臨床癥狀但有影像學(xué)改變的兒童FB，確診后未行治療情況下5個月后肺部實(shí)變影消失。Benesch等人[43]和Dai等人[25]報道的兒童FB患者經(jīng)激素或免疫抑制劑治療后均在2年以上，病情良好。因此，我們推測兒童FB的預(yù)后可能好于成人FB。

小 結(jié)

綜上所述，F(xiàn)B患者臨床表現(xiàn)無特異性，影像學(xué)表現(xiàn)較多種多樣，診斷主要依賴SLB病理確診，治療上存在爭議，特發(fā)性FB可根據(jù)情況適當(dāng)選用激素、免疫抑制劑、支氣管舒張劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等藥物治療。繼發(fā)性FB以控制原發(fā)病為主要治療手段。部分無臨床癥狀僅有影像學(xué)表現(xiàn)的FB可定期隨訪，暫不給予特殊治療。FB患者的預(yù)后受年齡和潛在基礎(chǔ)疾病影響。兒童FB的預(yù)后可能好于成人FB。