閔黎 王穎

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種因在睡眠過程中上呼吸道阻塞而表現(xiàn)為打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡的睡眠呼吸疾病[1]。OSA降低生活質(zhì)量的同時(shí)，還使認(rèn)知功能受損，并導(dǎo)致高血壓、心血管疾病、代謝綜合征等多系統(tǒng)疾病。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種與年齡有關(guān)的神經(jīng)變性性癡呆，截至2015年，全球約有4680萬人受AD疾病困擾，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將突破1.31億[2]。AD患者日常生活自理能力大幅減退，給社會(huì)及家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)。OSA與AD關(guān)系密切，本文將從流行病學(xué)、相關(guān)機(jī)制及治療方面進(jìn)行闡述。

OSA與AD相關(guān)的流行病學(xué)

Tsai等[3]為期17年的研究中，有8.04%的OSA患者在初診后的3.9年診斷為AD，而對(duì)照組僅有3.02%在平均4.4年后確診AD。OSA患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2.17倍，且隨訪期間死亡率分別為6.3%和4.8%。以上可見，OSA患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)更高、發(fā)病更早、死亡率增加。相反，AD患者發(fā)生OSA的幾率是正常同齡人的5倍，且約50%的患者在確診后的一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)過OSA的表現(xiàn)[4],一旦合并OSA相關(guān)癥狀將加重。因此，OSA與AD之間相互促進(jìn)，但具體機(jī)制尚不明確。

OSA與AD的發(fā)病機(jī)制

AD的病理特征是腦細(xì)胞外由β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)聚集沉積的老年斑(senile plaques，SP)和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化造成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)[5]。目前，腦脊液Aβ42降低、總tau(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)升高被公認(rèn)為AD最特異的生物標(biāo)志物表現(xiàn)。

一、OSA致AD發(fā)生的機(jī)制

研究觀察到，OSA患者的腦脊液Aβ42水平、T-tau/Aβ42比值介于AD患者與正常人之間[6],從側(cè)面支持了OSA可能啟動(dòng)AD病理過程的假設(shè)。Aβ可從腦間質(zhì)液(interstitial fluid,ISF)外流到腦脊液進(jìn)行清除，OSA患者因呼吸道狹窄致胸腔內(nèi)、顱內(nèi)壓力升高，當(dāng)暫時(shí)的呼吸暫停恢復(fù)正常后立刻出現(xiàn)壓力狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)，反復(fù)的壓力波動(dòng)阻礙Aβ向腦脊液流動(dòng)。而腦脊液中的代謝廢物進(jìn)一步通過血腦脊液屏障或淋巴管進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)。OSA患者反復(fù)出現(xiàn)間歇性缺氧并引起右心功能不全，使靜脈壓力升高[7]，阻礙靜脈、淋巴回流。同時(shí)，OSA患者睡眠質(zhì)量不佳，而睡眠對(duì)腦內(nèi)代謝廢物的清除起到至關(guān)重要的作用，睡眠期間Aβ向腦脊液的外流作用增強(qiáng)[8]。除此之外，目前發(fā)現(xiàn)Aβ水平存在晝夜節(jié)律，睡眠時(shí)含量減少，覺醒時(shí)增加，睡眠缺乏者可增加Aβ水平約25%～30%[9]，說明睡眠期間人體對(duì)Aβ的清除作用更占優(yōu)勢。動(dòng)物模型中也觀察到睡眠中的小鼠清除Aβ的效率增加兩倍，打破晝夜節(jié)律增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)[8]。OSA患者清除腦內(nèi)Aβ效率下降，淀粉樣蛋白負(fù)荷過重，沉積形成老年斑或在已形成斑塊附近加劇沉淀。

OSA典型的睡眠特點(diǎn)是睡眠不連續(xù)，易反復(fù)覺醒，睡眠呈現(xiàn)碎片化。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠碎片化程度高的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，且程度越高認(rèn)知功能越差[10]。人體廢物代謝和精力恢復(fù)主要在快速眼動(dòng)睡眠期(REM期)完成，OSA患者存在REM睡眠剝奪現(xiàn)象，REM睡眠每減少一個(gè)百分點(diǎn)，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)就增加9%[11]。此外，OSA患者的深睡眠(SWS)減少也是引起認(rèn)知減退并增加AD風(fēng)險(xiǎn)的原因。首先，充足高質(zhì)量的SWS睡眠作為人體“充電站”，可以幫助鞏固記憶[12]，一旦SWS紊亂該功能將受損。其次，應(yīng)用18F-氟脫氧葡萄糖PET掃描測定睡眠周期葡萄糖利用率，顯示SWS睡眠中的葡萄糖代謝率減少[13]，提示大部分神經(jīng)元處于超級(jí)化靜息狀態(tài)，神經(jīng)元整體活動(dòng)性下降。OSA患者常常無法進(jìn)入或維持SWS睡眠，大腦神經(jīng)元去極化活動(dòng)增強(qiáng)，釋放更多淀粉樣蛋白沉積。

OSA患者發(fā)生間歇性缺氧，這對(duì)AD的病理形成有促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)組大鼠暴露在間斷缺氧環(huán)境中生存3天，其海馬體中的Aβ水平增加約1.8倍[14]。Gao 等[15]將雙轉(zhuǎn)基因(APP/PS1)小鼠放置于低氧環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)小鼠的老年斑沉積量增加，缺氧通過引起鈣蛋白酶的上調(diào)誘導(dǎo)CDK5/p25異常激活，使tau蛋白磷酸化程度加劇，且小鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力都相繼受損。間歇性缺氧還對(duì)腦循環(huán)產(chǎn)生影響，Baril等[16]的研究中提到，重度OSA患者的左頂葉、中央前后回和右楔前區(qū)的腦血流量明顯減少，這些AD相關(guān)的重要腦區(qū)的腦循環(huán)受損與神經(jīng)元功能障礙及認(rèn)知減退都密切相關(guān)。

神經(jīng)炎癥在AD病理改變中起到基礎(chǔ)性作用，研究認(rèn)為抗炎癥治療對(duì)AD具有保護(hù)作用，長期使用非甾體抗炎藥的患者其發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，甚至可以將AD患者的死亡率下降71%[17]。而炎癥反應(yīng)伴隨OSA的發(fā)生、發(fā)展全過程，長期缺氧誘導(dǎo)NF-κB依賴的炎性通路被激活，炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等大量釋放[18]。為了驗(yàn)證炎癥反應(yīng)是否在OSA導(dǎo)致AD中起到作用，Li等[19]對(duì)60多個(gè)AD的相關(guān)基因進(jìn)行全外顯子測序分析，其中的五個(gè)促炎基因的表達(dá)(CCL2、IL-6、CXCL-8、HLA-A和IL1RN)在重度OSA患者中存在顯著差異，炎性因子水平升高是AD的危險(xiǎn)因素。且觀察到CXCL8基因表達(dá)下調(diào)，CXCL8可以抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[20]，表達(dá)下調(diào)將減弱這種保護(hù)作用。

氧化應(yīng)激參與了OSA的發(fā)病，患者為了恢復(fù)血氧繼而出現(xiàn)機(jī)體代償性高通氣，這種缺氧/復(fù)氧過程類似于缺血-再灌注損傷模式，此過程中產(chǎn)生了大量活性氧(ROS)，并使患者抗氧化能力減弱[21]。腦神經(jīng)元耗氧量大，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧副產(chǎn)物較多，腦神經(jīng)元清除自由基能力和再生能力都較弱，更容易受到氧化應(yīng)激的影響。

OSA加劇了AD患者認(rèn)知功能的減退，包括注意力、記憶能力和執(zhí)行功能[22]。作為具備記憶存儲(chǔ)功能的海馬體，OSA及AD患者都觀察到其有相應(yīng)的受損，且OSA能促進(jìn)海馬體的進(jìn)一步萎縮[23]。同時(shí)，一旦AD患者合并OSA，腦血管的解剖和功能都有不同程度的損傷，且OSA的嚴(yán)重程度與損傷程度成正相關(guān)，而腦血管損傷是AD預(yù)后不良的預(yù)測因素之一[24]。

二、合并AD對(duì)OSA的影響

APOEε4等位基因是目前公認(rèn)的AD遺傳因素，經(jīng)尸檢證實(shí)攜帶者的老年斑形成率更高。研究發(fā)現(xiàn)，APOEε4攜帶者睡眠覺醒次數(shù)明顯增多[25]，純合子者睡眠紊亂的風(fēng)險(xiǎn)增加了近12倍，雜合子者則為5倍[26]。Elias等[27]提到與非OSA患者相比，OSA患者APOEε4攜帶率更高。且研究中采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測定18F-氟倍他苯(18F-florbetaben)和18F-AV1451放射性示蹤劑的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比率(SUVR)，從而量化Aβ和tau負(fù)荷，將AD致病的蛋白沉積成像，最終結(jié)果為OSA組SUVR更高。一項(xiàng)前瞻性研究中，APOEε4攜帶者的AHI指數(shù)顯著高于非攜帶者，攜帶該基因與OSA發(fā)病存在顯著相關(guān)性，且這種關(guān)聯(lián)在純合子對(duì)象中表現(xiàn)得更明顯[28]。攜帶該基因的AD患者存在罹患OSA的風(fēng)險(xiǎn)，且加劇睡眠問題，AHI指數(shù)提高，加重OSA嚴(yán)重程度。但目前尚存爭議的是，有觀點(diǎn)認(rèn)為APOEε4與OSA易感性無顯著關(guān)聯(lián)性。

食欲素(Orexin)是下丘腦外側(cè)區(qū)產(chǎn)生的一種神經(jīng)肽，它的作用是通過增加和維持覺醒時(shí)間來調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，減少REM睡眠和SWS睡眠。Liguori等[6]的研究中，AD組的Orexin水平高于正常人組。在AD的早期階段，就已經(jīng)通過食欲素系統(tǒng)開始影響睡眠了，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，REM睡眠被干擾[29]。合并AD增加OSA患者睡眠覺醒，加劇睡眠問題。此外，食欲素與Aβ的代謝沉積密切相關(guān)，Roh等[30]將APP轉(zhuǎn)基因小鼠的食欲素基因敲除后發(fā)現(xiàn)，隨著睡眠時(shí)間延長，Aβ在腦內(nèi)的聚集沉積明顯減少。AD患者睡眠-覺醒周期紊亂，睡眠質(zhì)量偏差也是病情進(jìn)展的誘因。

上述提到優(yōu)質(zhì)的睡眠與β淀粉樣蛋白清除率高有關(guān)，但兩者的關(guān)系是雙向的。Roh 等[31]在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)矸蹣影邏K在海馬體和皮質(zhì)中聚集時(shí)(6個(gè)月)，小鼠覺醒增加，而斑塊廣泛分布后(9個(gè)月)，明顯觀察到睡眠結(jié)構(gòu)已經(jīng)紊亂。睡眠呼吸暫停事件較少發(fā)生在SWS期，主要發(fā)生在N1、N2階段，臨床觀察到AD患者的SWS睡眠明顯減少，相反是N1、N2占據(jù)優(yōu)勢，這表明OSA患者合并AD后睡眠呼吸暫停事件發(fā)生概率增加，病情加重[32]。

AD作為一種與年齡相關(guān)的疾病，老年人上呼吸道結(jié)構(gòu)及功能的退化，也會(huì)在一定程度上影響氣道通暢性。OSA和AD患者都有較高幾率合并高血壓、高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、抑郁癥等，這些合并癥會(huì)作為“橋梁”引起兩疾病相互影響、相互促進(jìn)。

OSA合并AD的治療

持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)在治療OSA本病的同時(shí)，還可以改善AD的預(yù)后。Richards等[33]的研究中，OSA合并AD的受試者每晚接受至少4 h的CPAP治療，堅(jiān)持一年后觀察到認(rèn)知功能改善，白天嗜睡時(shí)間減少。但AD患者是否具備CPAP治療的良好依從性成為新的問題。一項(xiàng)RCT研究中，AD患者接受CPAP治療的耐受時(shí)間與安慰治療組無顯著差異，但抑郁癥狀嚴(yán)重的患者依從性差，無法堅(jiān)持完成長期治療。繼續(xù)接受治療者抑郁癥狀改善，依從性比初治時(shí)更好[34]。對(duì)于部分無法耐受CPAP的患者，可以考慮下頜前伸類口腔矯治器作為替代治療[35]。研究還發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的治療藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑應(yīng)用于合并OSA的AD患者時(shí)，可以明顯改善AHI指數(shù)及氧飽和度[36]，但睡眠效率下降，建議在白天提早服用此藥。針對(duì)這類患者，睡眠管理成為一個(gè)值得關(guān)注的話題。藥物治療方面，除了適當(dāng)予鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁等抗精神藥物以外，褪黑素具有抗氧化，甚至抗淀粉樣蛋白的作用[37]，少量研究中顯示出它對(duì)晝夜睡眠比例的改善效果,但對(duì)此有效性的證據(jù)有限，需要更多的研究來佐證。非藥物方面，建議患者減少白天臥床時(shí)間，保證理想狀況下30 min的適當(dāng)運(yùn)動(dòng)?？偠灾鲜鏊吖芾泶胧┛梢越档退咚槠潭?，增加夜間睡眠時(shí)間，盡可能減少睡眠機(jī)制在兩者中發(fā)揮作用。

小 結(jié)

綜上所述，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以引起阿爾茨海默病，或者在已患有AD的基礎(chǔ)上促進(jìn)疾病發(fā)生、發(fā)展，加劇認(rèn)知功能的減退，使患者預(yù)后不佳。但目前具體機(jī)制尚不明確，這可能與OSA表現(xiàn)出間斷性缺氧、晝夜節(jié)律失衡、睡眠碎片化的特點(diǎn)有關(guān)，同時(shí)，炎癥、氧化應(yīng)激、β淀粉樣蛋白清除率下降、腦血管損傷也在其中起到作用。反之，AD患者(尤其是APOEε4等位基因攜帶者)有較高幾率合并OSA，此時(shí)患者睡眠呼吸暫停事件發(fā)生概率更高，加劇睡眠問題，OSA更趨嚴(yán)重化。以上提示臨床醫(yī)生注意篩查AD患者合并OSA的重要性，并關(guān)注睡眠問題。并對(duì)已患OSA的患者個(gè)性化評(píng)估未來罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)OSA合并AD的治療方案，在患者能耐受的前提下，建議可以嘗試持續(xù)正壓通氣治療。作為影響患者生活質(zhì)量的兩大疾病，科學(xué)有效的睡眠管理是影響預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。積極采取預(yù)防干預(yù)是否可以延緩甚至避免兩病合并，是未來的努力方向。