張詩慧，刁飛揚

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，江蘇 南京 210029

近年來，輔助生殖技術（assisted reproduction technologies，ART）從經(jīng)典的體外受精（in vitrofertil?ization，IVF）和胞漿內(nèi)精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）到使用人工智能預測模型時代的發(fā)展［1］，引發(fā)了一場世界范圍的生殖革命。不孕的病因被認為是多因素的，其中一些關鍵因素如遺傳異常、排卵障礙、輸卵管阻塞、子宮或盆腔環(huán)境問題等與女性有關，也有與精子質(zhì)量差有關的男性因素。2018 年，歐洲人類生殖和胚胎學會報告稱，20%～30%的不孕病例歸因于男性原因，20%～35%歸因于女性原因，25%～40%歸因于雙方原因。其余10%～20%的不孕不育被歸類為不明原因或特發(fā)性病例，其中大多數(shù)夫婦遭受反復種植失敗。盡管ART 取得了顯著的發(fā)展，但IVF 嘗試失敗的比例仍然很高。有文獻指出，一些自身免疫因素與種植失敗結(jié)果相關［2］。

1 甲狀腺自身免疫概念

自身免疫性疾病多見于育齡女性，影響她們的生育力和妊娠結(jié)局。最常見的自身免疫性疾病是甲狀腺自身免疫（thyroid autoimmunity，TAI），由Th1細胞介導，其特征是存在甲狀腺自身抗體（thyroid autoantibodies，TAA），主要包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO?Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TG?Ab），伴或不伴（亞）臨床甲狀腺功能障礙［3］。

2 甲狀腺自身免疫對女性生育的影響

自身免疫性甲狀腺疾病在育齡期婦女中的患病率為5%～20%，但在不孕婦女中達到25%［4］。

甲狀腺激素及其受體廣泛存在于卵巢、子宮、胎盤，因此甲狀腺功能異常對生殖系統(tǒng)具有廣泛的影響［5］。甲狀腺功能障礙可以通過多種病理生理機制影響生育力。下丘腦?垂體?甲狀腺（hypothalamic?pituitary?thyroid，HPT）軸直接影響下丘腦?垂體?卵巢（hypothalamic?pituitary?ovarian，HPO）軸的功能，反之亦然。因此，這兩個軸就像一個合并的系統(tǒng)一樣一起發(fā)揮作用。HPT 軸和HPO 軸之間的生理通訊主要是由卵巢中存在的多種特定的甲狀腺激素受體介導的。此外，有研究表明雌激素直接影響下丘腦?垂體水平的HPT 軸功能。甲狀腺機能亢進和甲狀腺機能減退的女性都遭受著月經(jīng)紊亂和無排卵周期的困擾，這同樣會損害生育能力［2］。甲狀腺相關自身免疫是導致甲狀腺功能障礙的主要原因。有甲狀腺自身免疫性疾病的婦女，即Graves 病和橋本甲狀腺炎，不孕的患病率非常高，分別達到了47%和52%［2］。研究表明當不孕的原因是女性因素時，患者TPO?Ab的陽性率明顯高于對照組（18%vs.8%），其中子宮內(nèi)膜異位癥患者的陽性率明顯高于對照組。當甲狀腺抗體呈陽性時，與TPO?Ab 陰性的同一組女性相比，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的發(fā)病率更高［6］。一項前瞻性隊列研究對不孕婦女隊列中自身免疫性甲狀腺疾病進行了調(diào)查。結(jié)果表明，不孕癥組自身免疫性甲狀腺疾病的患病率（19%）高于正常育齡婦女組成的對照組（13%），差異具有統(tǒng)計學意義。此外，與沒有自身免疫性甲狀腺疾病的婦女相比，有自身免疫性甲狀腺疾病的婦女血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hor?mone，TSH）和TG?Ab水平顯著升高［2］。此外，反復流產(chǎn)婦女的甲狀腺自身抗體陽性率更高，高達25%［7］。

也有研究者不認同以上觀點，在Monteleone等［8］的研究中，雖然TAA陰性的婦女妊娠率比TAA陽性婦女高（43%vs.29%），但是這一差異并沒有統(tǒng)計學意義。另外一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，與TPO?Ab 陰性患者相比，TPO?Ab陽性與生育力受損（不孕時間）無關［9］。

綜上所述，甲狀腺自身免疫對女性生育的影響尚無定論，還需要進一步的科學研究去發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫與不孕癥之間的關系。

3 甲狀腺自身免疫與不孕女性輔助生育

3.1 甲狀腺自身免疫對ART妊娠結(jié)局的影響

一項回顧性隊列研究評估了123例不孕癥患者的513 個胚胎，得出的結(jié)論是：與TAA 陰性組相比，TAA 陽性組的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量顯著減少；兩組著床率、妊娠率和持續(xù)妊娠率無差異［10］。Zhong 等［11］的研究中，TAA陽性組和TAA陰性組獲得卵母細胞數(shù)無顯著性差異，但TAA 陽性組的受精率、著床率和妊娠率均顯著低于TAA 陰性組。也有研究者探討TAI 對卵母細胞數(shù)量、胚胎數(shù)量和質(zhì)量、受精和生化妊娠率并沒有影響，但TAI 組臨床妊娠率較低［12］。Monteleone 等［8］在有TAI 的婦女的卵泡液中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺抗體，并表明這些婦女的卵母細胞受精和優(yōu)質(zhì)胚胎的比例顯著低于沒有TAI的婦女。他們推測，在卵泡液中檢測到的甲狀腺抗體可以通過抗體介導的細胞毒性作用降低卵母細胞的質(zhì)量和受精潛力。

也有研究認為甲狀腺自身抗體并不影響胚胎質(zhì)量，也不影響胚胎著床。甲狀腺抗體可能對植入后胚胎有影響。在小鼠模型研究中，TPO?Ab影響植入后胚胎發(fā)育，導致胎兒丟失［12］。

綜上所述，甲狀腺自身免疫的存在對卵母細胞受精及胚胎質(zhì)量的影響還沒有得到明確的答案，但它已被證實與接受ART 治療婦女的妊娠率下降有關。因此，在胚胎移植前確定自身免疫性甲狀腺疾病的存在對接受ART治療的不孕婦女是有必要的。

3.2 甲狀腺自身免疫對IVF/ICSI的影響

Monteleone 等［8］證實了甲狀腺自身抗體在患有甲狀腺自身免疫疾病而甲狀腺功能正常的不孕婦女卵泡液中存在，并推測甲狀腺自身抗體對這些患者中發(fā)現(xiàn)的卵母細胞受精率降低和優(yōu)質(zhì)胚胎率減少有直接作用。在一個實驗性的自身免疫性甲狀腺炎小鼠模型中，TPO?Ab 被證明存在于胚胎表面。由于甲狀腺組織和透明帶可能共享類似的抗原，Lee等［13］推測不孕婦女卵泡液中甲狀腺自身抗體的存在可能導致生長卵泡透明帶的抗體介導的細胞毒性，降低其質(zhì)量和發(fā)育和受精潛力。由于ICSI不需要精子細胞和透明帶之間的相互作用，Monteleone等［8］建議在甲狀腺自身抗體陽性的不孕婦女中采用這種輔助生殖方法。Poppe等［14］最近的薈萃分析顯示，當不孕癥婦女使用ICSI治療時，TAI不是流產(chǎn)的危險因素。因此，他們建議將ICSI作為推薦給患有TAI 的女性的技術。然而，Weghofer 等［15］則提出了不同觀點，即使是TPO?Ab 陽性的婦女采用ICSI 周期，胚胎質(zhì)量也受損。2020年一項前瞻性研究結(jié)果提示經(jīng)IVF 和ICSI 治療的婦女TPO?Ab 滴度在分娩組和流產(chǎn)組之間也沒有顯著差異，但經(jīng)宮腔內(nèi)人工授精和IVF 治療的婦女TPO?Ab 滴度在流產(chǎn)組高于分娩組［16］。需要進一步的研究來評估TPO?Ab 滴度對不同治療分娩結(jié)果的影響。

同時，也需要更多研究來探討甲狀腺自身抗體與不良胚胎質(zhì)量之間的關系，以及在甲狀腺自身抗體陽性患者中評估IVF和ICSI這兩種不同授精方式對受精率、胚胎質(zhì)量和妊娠率的影響。

3.3 甲狀腺自身免疫與流產(chǎn)的關系

甲狀腺自身免疫的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風險更高［17］。Akhtar等［18］研究分析指出TAI與自然受孕的婦女流產(chǎn)率升高相關。在ART 的不孕婦女中，TAI 和流產(chǎn)之間的關系仍不清楚。Negro 等［19］發(fā)現(xiàn)在接受ART治療的婦女中有無TPO?Ab 的妊娠率沒有任何差異，而TPO?Ab陽性患者流產(chǎn)率增加。Monteleone等［8］指出接受ART 治療的TAA 陽性而甲狀腺功能正常婦女的卵母細胞受精率和妊娠率較低，而早期流產(chǎn)率較高。所有自身免疫性甲狀腺疾病患者的卵泡液中都存在顯著的甲狀腺自身抗體，TPO?Ab 和Tg?Ab抗體的濃度與血清濃度呈正相關。Thangara?tinam 等［20］在Meta 分析中納入了31 項研究，以評估TAA與流產(chǎn)之間的關系，隊列研究顯示TAA陽性組流產(chǎn)率比對照組顯著升高。有薈萃分析指出反復妊娠丟失與甲狀腺自身免疫之間存在聯(lián)系，但其機制尚不清楚［21］。2021年一項最新發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，TPO 在子宮內(nèi)膜和胎盤的基因和蛋白水平上表達，這可能解釋了甲狀腺自身免疫患者流產(chǎn)率較高的原因［22］。

3.4 卵巢控制性促排卵與甲狀腺自身免疫

卵巢控制性促排卵（controlled ovarian stimula?tion，COS）導致甲狀腺功能的不足，特別是在甲狀腺自身免疫的婦女中，引發(fā)一些亞臨床甲狀腺疾病，進一步影響生育結(jié)果［10］。甲狀腺自身抗體的存在代表了一種系統(tǒng)性自身免疫失衡，盡管甲狀腺功能正常，但這種失衡會對生育和妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

在ART 周期中，COS 通過使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin?releasing hormone，GnRH）類似物下調(diào)垂體?性腺軸，然后通過人絨毛促性腺激素（hu?man chorionic gonadotrophin，hCG）觸發(fā)最終的卵母細胞成熟。COS過程中誘導雌二醇（estradiol，E2）急劇升高，進而引起甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine?binding globulin，TBG）升高，導致甲狀腺素結(jié)合位點增多，導致游離甲狀腺激素減少，從而導致TSH 代償性增加［18］。此外，由于TSH和hCG具有相同的結(jié)構(gòu)和受體，導致內(nèi)源性hCG 具有促甲狀腺作用。COS 期間高hCG 濃度可能與甲狀腺功能刺激（低血清TSH濃度）和解剖學上甲狀腺體積增加有關。研究顯示在ART 期間經(jīng)過COS 的婦女TSH 濃度顯著升高［18］。因此，妊娠前患有甲狀腺免疫的甲狀腺功能正常的婦女，由于這些激素變化，在ART周期中，無論是否導致妊娠，都可能出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退［18］。COS 導致體內(nèi)E2濃度顯著升高，進而可能對甲狀腺激素和TSH 產(chǎn)生不良影響。在自身免疫性甲狀腺疾病存在的情況下，COS 對甲狀腺功能障礙的影響可能會變得更加嚴重。

4 甲狀腺自身免疫影響輔助生殖結(jié)局的機制

甲狀腺自身免疫與不良妊娠結(jié)局之間存在關聯(lián)，目前機制并未完全了解［23］。研究提出可能是甲狀腺抗體對滋養(yǎng)層細胞有直接的胚胎毒性作用，限制其侵襲和阻礙胎兒的正常發(fā)育。在小鼠模型中，有證據(jù)表明甲狀腺自身抗體和滋養(yǎng)層細胞交叉反應，導致胎兒損耗增加，胎兒和胎盤重量降低［23］；此外，在小鼠模型研究中，TPO?Ab 影響植入后的胚胎發(fā)育，導致胎兒丟失。目前有以下三種觀點被提出：第一種觀點認為，TAI通過直接和間接的方式作為胎兒?母體界面免疫系統(tǒng)活動失調(diào)的一般免疫失衡的標志［24］。其作用機制可能在于子宮內(nèi)膜容受性的改變，從而影響胚胎的植入。第二種理論認為，甲狀腺功能正常但甲狀腺抗體檢測呈陽性的婦女可能發(fā)展為亞臨床或明顯的甲狀腺功能減退，導致甲狀腺對妊娠生理變化的適應能力降低，導致循環(huán)甲狀腺激素濃度不足［7］。最后，產(chǎn)婦年齡是眾所周知的流產(chǎn)的“獨立”危險因素。

甲狀腺自身免疫對ART 后妊娠結(jié)局產(chǎn)生負面影響的潛在病理生理機制尚未完全闡明，需要有更多的科學研究來驗證兩者之間的關系。

5 女性不孕伴甲狀腺自身免疫患者進行輔助生殖時的處理

甲狀腺素治療的目標是使血清TSH 濃度正?；?。在碘含量充足的人群中，用左旋甲狀腺素治療以恢復TSH 濃度是一種眾所周知的甲狀腺功能減退的干預措施。

美國內(nèi)分泌學會臨床實踐指南建議篩查所有30 歲以上的婦女或所有尋求懷孕或兩者兼得的不孕婦女，用以發(fā)現(xiàn)目標甲狀腺疾病病例。血液循環(huán)中存在甲狀腺抗體的婦女流產(chǎn)、早產(chǎn)、甲狀腺功能減退和產(chǎn)后甲狀腺炎的風險增加。因此，如果確診，這些婦女應在懷孕前篩查血清TSH異常。如果檢測時血清TSH 超過2.5 mU/L，則應開始左旋甲狀腺素治療。美國內(nèi)分泌學會還建議，無論有或沒有甲狀腺抗體的亞臨床甲狀腺功能減退的婦女，如果已經(jīng)服用左旋甲狀腺素治療的婦女，妊娠前TSH濃度不應超過2.5 mU/L［25］。

2017年，美國甲狀腺協(xié)會建議評估所有尋求不孕癥治療的女性的血清TSH 濃度。它建議接受ART 治療的亞臨床甲狀腺功能減退的婦女應該用甲狀腺素替代治療，以達到TSH 濃度低于2.5 mU/L的治療目標。另一項建議是監(jiān)測甲狀腺功能，在COS治療前應檢測TSH，在hCG給藥后1～2周也應檢測TSH，以便及時開始或調(diào)整左旋甲狀腺素治療［26］。

2019 年中國關于妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南提出由于甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女TSH升高的風險增加，因此應加強甲狀腺功能的監(jiān)測，每4周檢測1次至妊娠中期末，如果發(fā)現(xiàn)TSH 升高幅度超過了妊娠期特異性參考范圍，應該及時給予治療。左甲狀腺素治療可能使甲狀腺功能正常的TPO?Ab陽性的妊娠婦女流產(chǎn)率下降，而且小劑量應用比較安全。因此，既往流產(chǎn)原因不明者，在妊娠早期可以考慮應用左甲狀腺素［27］。

盡管如此，2017年一項隨機臨床試驗指出在甲狀腺功能正常而TPO?Ab 陽性并接受IVF 的中國婦女中，使用左旋甲狀腺素治療，與沒有使用左旋甲狀腺素治療相比，并沒有減少流產(chǎn)率或增加活產(chǎn)率［28］。2019 年在英國進行一項隨機對照臨床試驗指出甲狀腺功能正常的患者，無論是否使用左甲狀腺素干預治療，TPO?Ab 陽性與陰性組間活產(chǎn)率、妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率及新生兒并發(fā)癥發(fā)生率均無顯著差異［29］。另外一項多中心、雙盲、大型隊列研究也顯示左旋甲狀腺素對有自然流產(chǎn)病史的TAI孕婦并不增加其34周后的活產(chǎn)比例。這3項研究都納入量比較大，提供了有力證據(jù)，否定了左旋甲狀腺素對ART或有自然流產(chǎn)史的單純TAI孕婦妊娠結(jié)局的益處［29］。

美國生殖醫(yī)學會實踐委員會建議，有足夠的證據(jù)表明亞臨床甲狀腺功能減退癥（妊娠期間TSH水平＞4 mU/L）與流產(chǎn)有關，但沒有足夠的證據(jù)表明TSH水平在2.5～4.0 mU/L之間與流產(chǎn)有關［30］。亞臨床甲狀腺功能減退（TSH＞4.0 mU/L）的婦女服用左旋甲狀腺素可改善妊娠和流產(chǎn)率。沒有足夠的證據(jù)表明，TSH 水平在2.5～4.0 mU/L 之間的婦女服用甲狀腺素替代藥品與妊娠和流產(chǎn)率的改善有關。2020 年一項前瞻性研究比較了甲狀腺功能正常但未服用左旋甲狀腺素和甲狀腺功能減退但服用左旋甲狀腺素的婦女的生育和妊娠結(jié)局，但兩組間無顯著差異。這些結(jié)果可能間接顯示了左旋甲狀腺素治療TSH水平＞4 mU/L的不孕癥婦女的好處［10］。

綜上所述，甲狀腺自身免疫與不孕有關，但還需要更多的科學實驗來驗證。甲狀腺自身免疫對ART的受精率、胚胎質(zhì)量、妊娠率、流產(chǎn)率會產(chǎn)生不良影響。COS 過程會影響甲狀腺激素水平，特別是在甲狀腺自身免疫存在的情況下，COS 對甲狀腺功能障礙的影響會更嚴重。因此，建議所有尋求不孕癥治療的婦女篩查甲狀腺抗體，如果發(fā)現(xiàn)確診，應及時檢測TSH 水平，如果TSH 超過4 mU/L，則應及時使用左旋甲狀腺素進行治療。