王冰瓊， 何志穎， 吳曉寧 譯， 尤 紅 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

肝硬化患者通常伴有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯著異常，例如用于評(píng)估凝血功能的血小板計(jì)數(shù)(PLT)和凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(prothrombin time/international normalized ratio, PT/INR)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為PLT水平下降和凝血功能障礙提示有創(chuàng)操作時(shí)患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。然而，當(dāng)前認(rèn)為上述觀點(diǎn)顯著低估了終末期肝病相關(guān)的止血穩(wěn)態(tài)，PLT水平降低和PT/INR升高并非預(yù)測(cè)出血的必要因素。在肝硬化患者中，PLT水平降低和PT/INR升高提示的凝血功能障礙嚴(yán)重程度并不能預(yù)測(cè)大部分肝硬化出血相關(guān)并發(fā)癥，包括食管靜脈曲張出血。與此同時(shí)，盡管這些患者存在血栓形成(包括深靜脈血栓、肺栓塞、內(nèi)臟靜脈血栓或中風(fēng))風(fēng)險(xiǎn)，但臨床醫(yī)生對(duì)應(yīng)用傳統(tǒng)抗凝劑如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKA)仍有顧慮。此外，在使用VKA的患者中通過(guò)PT/INR評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測(cè)治療終點(diǎn)的檢測(cè)策略在肝硬化患者中可能并不適用，因?yàn)楦斡不颊咄瑫r(shí)存在促凝和抗凝紊亂。近期，可測(cè)量纖維蛋白凝塊形成及溶解的更為綜合的檢測(cè)方法已在肝硬化患者中得以驗(yàn)證其實(shí)用性，并有望獲得肝硬化患者凝血功能異常的全貌。

本指南旨在為肝硬化患者出血穩(wěn)態(tài)及血栓預(yù)防和治療的臨床相關(guān)問(wèn)題提供建議。預(yù)測(cè)肝硬化患者出血或血栓事件具有挑戰(zhàn)性，對(duì)這一領(lǐng)域現(xiàn)有證據(jù)詳細(xì)梳理，從而為這一人群提供最安全有效的管理措施至關(guān)重要。本指南還附1份技術(shù)評(píng)審報(bào)告(Technical Review)，針對(duì)以下問(wèn)題總結(jié)了對(duì)應(yīng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析證據(jù)。

本文的證據(jù)質(zhì)量描述為高、中、低、很低，很低的評(píng)級(jí)表明估計(jì)效應(yīng)存在很大的不確定性，證據(jù)質(zhì)量是決定推薦意見(jiàn)強(qiáng)度的關(guān)鍵因素。指南采用這種評(píng)估方法，將這些標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格應(yīng)用于特定的PICO(患者、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)局)問(wèn)題，在此，將主要推薦意見(jiàn)摘譯如下。

1 哪種檢測(cè)策略對(duì)肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最有益?

該問(wèn)題旨在評(píng)估肝硬化患者非手術(shù)操作相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加情況(出血或死亡率)，包括2個(gè)方面：

(1)肝硬化患者在操作前是否應(yīng)該進(jìn)行血液黏彈性試驗(yàn)(visco-elastic testing, VET)？

推薦意見(jiàn)：行常規(guī)胃腸道操作的穩(wěn)定肝硬化患者，對(duì)術(shù)前是否需要行VET用于預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)推薦意見(jiàn)。(無(wú)推薦，證據(jù)質(zhì)量無(wú))

(2)是否應(yīng)在操作前檢測(cè)PLT和PT/INR預(yù)測(cè)操作相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)？

推薦意見(jiàn)：對(duì)于接受常規(guī)胃腸操作(如腹腔穿刺、胸腔穿刺、靜脈曲張?zhí)自?、結(jié)腸息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影和肝活檢)的穩(wěn)定肝硬化患者(已知基線凝血異常)，建議不過(guò)多開(kāi)展術(shù)前檢測(cè)，包括重復(fù)檢測(cè)PT/INR或PLT。(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

肝硬化患者圍手術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)不同，與疾病特征相關(guān)，如Child-Turcotte-Pugh評(píng)分高的肝硬化患者或慢加急性肝衰竭患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。急性腎損傷等其他因素也可增加或改變手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前無(wú)直接證據(jù)表明術(shù)前采用常規(guī)檢測(cè)方法(如PT/INR和PLT)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化患者出血。鑒于證據(jù)不足和獲益有限，因此條件性推薦意見(jiàn)不支持術(shù)前的常規(guī)凝血檢測(cè)。

整個(gè)評(píng)估工作的水平提升需要采油廠的力量和優(yōu)勢(shì)。在儲(chǔ)量評(píng)估分析上，原來(lái)是采油廠層級(jí)的分析缺失，由上層分析代替了，主要以油氣田為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。在油田分公司層面，由于一些條件限制，關(guān)注的是分類(lèi)別及重點(diǎn)評(píng)估單元的變化與分析，未對(duì)所有評(píng)估單元及全部開(kāi)發(fā)單元的分析。而采油廠現(xiàn)成的優(yōu)勢(shì)可以利用，如各層次的油藏動(dòng)態(tài)分析體系完整，歷史資料齊全、配套，已經(jīng)具有一系列的制度與軟件，還有較多的先進(jìn)做法。這些給采油廠扮演好精細(xì)分析的角色創(chuàng)造了條件。再有，采油廠轄區(qū)內(nèi)評(píng)估單元數(shù)量少，具有進(jìn)行精細(xì)單元分析的條件和余地。

VET可動(dòng)態(tài)檢測(cè)血凝塊的形成、強(qiáng)度及溶解時(shí)間；可區(qū)分凝血系統(tǒng)、血小板、纖溶系統(tǒng)的不同組分及其在血凝塊形成中的作用。本指南回顧了在肝硬化合并凝血功能障礙患者中行VET檢查(包括血栓彈力圖或旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)定)的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，凝血功能障礙的定義為INR>1.8和/或PLT<50×109/mL，結(jié)果表明，VET對(duì)術(shù)后出血、輸血需要量和死亡率未見(jiàn)顯著獲益。

由于證據(jù)的局限性(罕見(jiàn)的出血事件和未設(shè)立常規(guī)使用對(duì)照組)，本指南專(zhuān)家組未對(duì)VET提出建議，并將此問(wèn)題列為一個(gè)重要的證據(jù)空白。

2 術(shù)前預(yù)防性治療[即輸血制品或血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RA)]糾正凝血參數(shù)和/或PLT水平能否降低肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)?

該問(wèn)題旨在評(píng)估術(shù)前預(yù)防輸血或使用TPO-RA對(duì)肝硬化患者非外科手術(shù)中出血或死亡結(jié)局的影響，包括2個(gè)方面：

(1)對(duì)于伴有PLT水平下降或PT/INR延長(zhǎng)的肝硬化患者，是否應(yīng)術(shù)前輸注血小板和/或新鮮冰凍血漿，以防止手術(shù)相關(guān)出血?

推薦意見(jiàn)：對(duì)于接受常規(guī)胃腸操作(如腹腔穿刺、胸腔穿刺、靜脈曲張?zhí)自⒔Y(jié)腸息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影和肝穿刺活檢)的穩(wěn)定肝硬化患者，建議不常規(guī)使用血液制品(如新鮮冰凍血漿或血小板)來(lái)預(yù)防出血。(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋?zhuān)涸摻ㄗh適用于大多數(shù)沒(méi)有嚴(yán)重PLT水平下降或嚴(yán)重凝血功能障礙的穩(wěn)定肝硬化患者。對(duì)于嚴(yán)重凝血障礙或嚴(yán)重PLT水平下降的患者，在行高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，是否預(yù)防性輸血應(yīng)與血液科專(zhuān)家協(xié)商其潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)(包括輸血反應(yīng)和延遲操作)后決定。

(2)是否應(yīng)向伴有PLT水平下降的肝硬化患者術(shù)前給予TPO-RA以預(yù)防手術(shù)相關(guān)出血?

注釋?zhuān)杭词菇档筒僮飨嚓P(guān)出血的作用不確切，若患者有預(yù)防性治療必要，在不增加PVT風(fēng)險(xiǎn)的前提下，患者可合理選用TPO-RA。

本指南回顧了納入包括腹腔穿刺術(shù)、胸腔穿刺術(shù)、食管胃底靜脈曲張?zhí)?、?nèi)鏡逆行胰膽管造影、結(jié)腸息肉切除術(shù)、肝穿刺活檢等常規(guī)操作的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有采用凝血功能測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)手術(shù)操作相關(guān)出血或指導(dǎo)肝硬化患者預(yù)防性使用血制品及指導(dǎo)術(shù)后出血治療的隨機(jī)對(duì)照研究。7項(xiàng)觀察性研究報(bào)告的這些低風(fēng)險(xiǎn)操作未見(jiàn)出血或出血率很低，有研究提示急性腎損傷可能容易出血，進(jìn)展至失代償期是這些操作出血風(fēng)險(xiǎn)可能性增加的標(biāo)志。以上研究均未能明確可預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的PLT或凝血參數(shù)界值。

肝硬化合并PLT水平下降患者有創(chuàng)操作前常輸治血小板治療，而這種方式由于輸入的血小板半衰期短、費(fèi)用高、同種異體免疫反應(yīng)及其他副作用而存在風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)擇期手術(shù)之前使用血制品與TPO-RA(包括阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕)對(duì)比的研究中，通常以PLT增加為評(píng)價(jià)指標(biāo)，而非出血事件，因此為間接證據(jù)。這些研究總體報(bào)告的出血率較低，使用TPO-RA治療30 d內(nèi)發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)約為1%。但由于臨床受益有限，專(zhuān)家組建議不常規(guī)使用血液制品(如新鮮冰凍血漿和血小板)和TPO-RA預(yù)防出血。

3 肝硬化住院患者是否需要使用抗凝劑預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism, VTE)?

推薦意見(jiàn)：對(duì)于肝硬化住院患者和其他方面符合VTE預(yù)防治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議采用標(biāo)準(zhǔn)的抗凝預(yù)防而非無(wú)抗凝治療。(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

VTE的存在將延長(zhǎng)住院時(shí)間，是可預(yù)防的院內(nèi)死亡的主要因素。同時(shí)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到肝硬化患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)很高，發(fā)生率為0.5%～1.9%，在個(gè)別研究或更高。通過(guò)使用多種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型能夠很好地評(píng)估VTE的風(fēng)險(xiǎn)，包括帕多瓦評(píng)分和IMPROVE VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，建議臨床醫(yī)生將VTE形成和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入臨床決策。

目前尚缺少肝硬化患者使用預(yù)防性抗凝治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，通過(guò)回顧一般人群中開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及既往發(fā)布的指南，發(fā)現(xiàn)住院患者中預(yù)防性抗凝治療能夠減少有癥狀的深靜脈血栓形成(RR=0.47，95%CI: 0.22～1.00)，但對(duì)非致死性肺栓塞無(wú)影響(RR=0.61，95%CI: 0.23～1.67)，但這些研究并非針對(duì)肝硬化人群開(kāi)展。

回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化人群中采用預(yù)防性抗凝治療與主要出血事件(RR=1.07，95%CI: 0.37～3.06)或總體出血事件(RR=1.57，95%CI: 0.73～3.37)無(wú)關(guān)。因此，鑒于急性住院患者使用抗凝治療的支持證據(jù)等級(jí)高，而肝硬化患者VTE形成風(fēng)險(xiǎn)相似，且尚無(wú)證據(jù)顯示預(yù)防性抗凝增加出血風(fēng)險(xiǎn)，建議采用標(biāo)準(zhǔn)的抗凝預(yù)防。但現(xiàn)有研究證據(jù)級(jí)別很低，因此專(zhuān)家組對(duì)預(yù)防性抗凝治療提出了條件性使用的建議。

4 肝硬化患者是否應(yīng)該行門(mén)靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)篩查?

推薦意見(jiàn)：建議在肝硬化患者中不常規(guī)行PVT篩查(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)。

注釋?zhuān)和ㄟ^(guò)篩查PVT獲益，且不增加治療潛在的副作用和危害的患者中可合理進(jìn)行篩選。這不適用于被列入肝移植名單的患者。

目前尚缺少對(duì)肝硬化患者采用篩查干預(yù)非腫瘤性PVT對(duì)患者重要臨床結(jié)局如失代償效果的隨機(jī)對(duì)照研究的直接證據(jù)。4項(xiàng)單臂前瞻性研究報(bào)告了肝硬化患者在門(mén)診接受影像篩查發(fā)現(xiàn)非腫瘤性PVT的發(fā)病率。研究使用超聲篩查的方式，患者隨訪時(shí)間(1～8年)不同，篩查時(shí)間間隔不同，結(jié)果顯示，1年發(fā)病率為3.5%～4.6%，5年隨訪期間發(fā)病率達(dá)11%。

非腫瘤性PVT存在的臨床意義尚不明確，可能反映了肝病的進(jìn)展，但是否作為肝病惡化的誘因仍有爭(zhēng)議。在接受肝移植的合并PVT患者中，PVT的存在使得肝移植患者早期死亡和移植物衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加，患者預(yù)后較差。由于肝硬化本身存在凝血功能障礙和出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾，肝硬化合并PVT患者的抗凝治療難以實(shí)施。接受抗凝治療的PVT患者再通的可能性增加，出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加，有研究表面患者門(mén)靜脈高壓相關(guān)出血的發(fā)生率可能有所降低。但由于非腫瘤性PVT臨床意義的研究數(shù)據(jù)缺乏，治療效果的研究數(shù)據(jù)有限，常規(guī)篩查PVT的益處仍不確定，不推薦常規(guī)篩查，為條件性推薦意見(jiàn)。

5 肝硬化患者如果發(fā)生PVT，需要哪種抗凝治療：低分子肝素、直接作用的口服抗凝藥物(direct-acting oral anticoagulants，DOAC)，還是VKA？

推薦意見(jiàn)：對(duì)于肝硬化合并急性或亞急性非腫瘤性PVT患者，建議使用抗凝治療PVT而非無(wú)抗凝治療。(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋?zhuān)嚎鼓委煶鲅L(fēng)險(xiǎn)高，抗凝益處不確定的患者可合理選擇不抗凝。

當(dāng)前文獻(xiàn)證據(jù)中有12項(xiàng)針對(duì)成年P(guān)VT患者行抗凝治療的研究報(bào)告了血管再通率，抗凝策略包括低分子肝素或VKA，尚無(wú)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的使用DOAC研究。相較于未經(jīng)治療的患者，接受抗凝治療的患者完全或部分再通率顯著增加(RR=2.27，95%CI: 1.73～2.98)，急性或亞急性PVT患者治療后血管再通率較高。相較于對(duì)照組，接受抗凝治療患者的總體出血率未見(jiàn)升高。此外，相較于未抗凝的對(duì)照組患者，抗凝組患者門(mén)靜脈高壓相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.34，95%CI: 0.16～0.75)。但基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，尚無(wú)關(guān)于抗凝治療對(duì)PVT患者死亡率和/或肝臟相關(guān)疾病發(fā)病率影響的直接比較證據(jù)，專(zhuān)家組因此提出使用抗凝劑的有條件推薦的建議。對(duì)于抗凝劑選擇，尚無(wú)不同抗凝劑之間可比性的研究資料，也缺少與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)等非藥物治療的對(duì)比，本指南無(wú)法評(píng)估其優(yōu)劣性。

6 心房顫動(dòng)合并肝硬化患者是否需要抗凝治療?

推薦意見(jiàn)：對(duì)于有抗凝指征的肝硬化合并房顫患者，建議使用抗凝治療而非無(wú)抗凝治療。(推薦強(qiáng)度：有條件，證據(jù)質(zhì)量很低)

注釋?zhuān)和砥诟斡不?Child-Turcotte-Pugh C級(jí))和/或CHA2DS2-VASc評(píng)分低的患者，相較于通過(guò)抗凝降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)更需注意避免抗凝治療導(dǎo)致出血，這些患者可以合理選擇不抗凝治療。

現(xiàn)有口服抗凝劑對(duì)房顫患者有益的試驗(yàn)證據(jù)來(lái)自于對(duì)非肝硬化人群進(jìn)行的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。相較于未接受抗凝治療的患者，肝硬化合并房顫患者接受抗凝治療后死亡率明顯降低(RR=0.72，95%CI: 0.55～0.94)。

在抗凝藥物選擇中，相較于華法林，服用DOAC的患者發(fā)生非致命性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更低(RR=0.81，95%CI: 0.73～0.91)。研究表明，DOAC治療組出血的風(fēng)險(xiǎn)低于VKA治療組(RR=0.62，95%CI: 0.45～0.85)。DOAC治療組顱內(nèi)出血的發(fā)生率低于VKA治療組(RR=0.7，95%CI: 0.58～0.84)。在CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2的肝硬化合并房顫患者中，抗凝治療的總體益處似乎大于出血風(fēng)險(xiǎn)。

肝硬化患者罹患心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)相同，然而由于擔(dān)心出血，肝硬化患者通常被排除在抗凝臨床試驗(yàn)之外。因此，抗凝治療確切的益處尚不清楚，可能與一般人群相似。相較于未接受抗凝治療的肝硬化患者，接受抗凝治療的肝硬化患者大出血的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.91)。綜合來(lái)看，抗凝治療顯著改善房顫患者死亡率和非致命性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的研究證據(jù)為中等質(zhì)量，而在潛在風(fēng)險(xiǎn)方面證據(jù)質(zhì)量很低，因此推薦使用抗凝藥，特別是對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分較高和代償期肝硬化的患者。

7 當(dāng)前證據(jù)空白與未來(lái)研究需求

本指南確定了在肝硬化患者凝血和血栓管理方面的多個(gè)知識(shí)空白和未來(lái)研究領(lǐng)域。盡管當(dāng)前研究已經(jīng)取得了對(duì)肝硬化患者促凝和抗凝因素之間的動(dòng)態(tài)平衡理解的顯著進(jìn)展，但這種認(rèn)識(shí)尚未直接轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的循證建議，而且仍然存在許多非常重要的問(wèn)題和知識(shí)空白。未來(lái)的研究應(yīng)集中于確定有出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)患者的最佳策略，在有顯著臨床出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，適當(dāng)使用血液制品輸血或TPO-RA進(jìn)行預(yù)防，篩查和治療PVT，預(yù)防血栓栓塞事件。鑒于慢性纖維化性肝病仍有持續(xù)巨大負(fù)擔(dān)，迫切需要在這些領(lǐng)域開(kāi)展更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和完善的隊(duì)列研究。