呂志卿 陳偉榮 張鑫龍

(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318000)

Chan-Evans-Lam 偶聯(lián)反應自從1998年被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)成為過渡金屬催化氧化交叉偶聯(lián)反應用來構(gòu)建碳-碳鍵、碳-雜鍵最有效的方法之一[1-3]，此類反應是在銅鹽促進下，雜原子(N、O或S)作為親核試劑與芳基或是烷基硼酸進行偶聯(lián)，從而構(gòu)建碳-雜鍵。與其他過渡金屬(鈀、鉑、鎳)參與的偶聯(lián)反應比，此反應具有催化劑價格便宜，條件溫和，不需要復雜的配體、操作簡便等優(yōu)點[4]，目前，相關(guān)的研究報道層出不窮[5,6]，反應機理可能如下：

1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑，是一種磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑類藥物的關(guān)鍵原料，而磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑可作為抗癌劑通過激活抗腫瘤免疫反應來攻擊癌癥，因此，該原料若能實現(xiàn)大批量生產(chǎn)對磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑類藥物的研究具有重大的意義。以4-碘-1H吡唑和環(huán)丙基硼酸為原料，1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑的合成路線見圖2，目前通用的制備方法存在眾多弊端，比如反應溫度高，時間長，同時，所用的試劑存在著重大的EHS風險隱患，工藝可重復性差，收率低等缺點，BOCK、Meng Wei等[7,8]使用二氧六環(huán)做溶劑，在吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)條件下，在銅鹽的促進下，100 ℃,通氧，反應12 h，可得到60%收率的產(chǎn)物，但是反應中使用到易產(chǎn)生過氧化物二氧六環(huán)，反應溫度高，在通氧的條件存在著重大的安全風險，F(xiàn)ujihara等[9]通過使用高絡合性的有機堿性2,2′-聯(lián)吡啶，在銅鹽的作用下，加熱反應，但是反應時間長，需要過夜，并且使用1類溶劑1,2-二氯乙烷，此類溶劑具有強烈的致癌性，為工業(yè)化生產(chǎn)避免使用的試劑，Miller等[10]對其進行了改進，用1,4-二氧六環(huán)代替1,2-二氯乙烷，在加壓的條件下反應，但是收率只有19%。

圖2 1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑的合成路線Fig. 2 Synthetic Route of 1-cyclopropyl-4-iodo-1H pyrazole

本文通過對上述反應的條件進行篩選并優(yōu)化，對相關(guān)試劑及溶劑也進行了篩選，最終提出了一種改進后的方法。

1 實驗部分

1.1 主要實驗儀器及試劑

瑞士Bruker DMX-400型核磁共振儀；安捷倫1260II液相色譜儀器；無水乙酸銅(國藥試劑，含量99%)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)(安徽省郎溪縣聯(lián)科實業(yè)有限公司，含量99.0%以上)；吡啶(國藥試劑，含量98%)，其它試劑或溶劑均為市售分析純或化學純。

1.2 合成方法的優(yōu)化

由于目前Chan-Evans-Lam偶聯(lián)反應在制備中間體1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑時，均存在著各自的缺點，鑒于此，我們對反應的條件及試劑進行了篩選和優(yōu)化，結(jié)果如表1。

表1 制備1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑反應條件的優(yōu)化Tab. 1 Optimization of reaction conditions for preparation of 1-cyclopropyl-4-iodo-1H pyrazole

(續(xù)表)

2 結(jié)果與討論

通過對上述方法的優(yōu)化，篩選了不同的溶劑，試劑，反應條件，反應時間和反應溫度，結(jié)果顯示：

(1) 以DMAP為堿，不通氧氣或反應時間延長(15 h)或反應體系不加吡啶，效果均不好；用無機堿(K2CO3)代替有機堿DMAP，只有少量產(chǎn)物生成；用Et3N代替DMAP，則無產(chǎn)物生成；催化劑用乙酸銅代替一水乙酸銅，效果不明顯。

(2) 參照文獻，以[Cu(DMAP)4I]為催化劑，甲醇為溶劑，則不反應。

(3) 反應溶劑用乙醇，四氫呋喃代替1,4-二氧六環(huán)，反應效果均不佳；而用乙腈作溶劑，反應效果較好，在同一溫度下，延長反應時間則收率變化不明顯。

(4) 以乙腈為反應溶劑調(diào)整反應試劑的比例，當DMAP，吡啶及一水乙酸銅均為1當量時，反應收率可以達到75%，由此表明堿及催化劑的量應該適中，適當?shù)慕档推溆昧客瑫r調(diào)整物料配比反而能增加產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。

(5) 當溫度降低至60 ℃時，即使延長反應時間(15 h)，最終產(chǎn)物的收率只有45%，由此表明，反應溫度決定了反應的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率，必須加熱到一定溫度(80 ℃)，達到一定的能壘，反應才能更好的進行。

通過上述試驗結(jié)果，我們確定了最終的方法，即為：在80 ℃，氧氣氛圍下，以乙腈為溶劑，DMAP和吡啶作堿、乙酸銅為催化劑，其中DMAP、吡啶、乙酸銅的用量均為1當量，反應8 h，最終可以得到純度為98%以上，收率可達75%的1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑。

3 結(jié)論

本研究以4-碘-1H吡唑和環(huán)丙基硼酸為原料，經(jīng)改進后的Chan-Evans-Lam 偶聯(lián)反應為合成方法，此方法一改常規(guī)用的易產(chǎn)生過氧化物的1,4-二氧六環(huán)或是劇毒性的1,2-二氯乙烷為溶劑的反應條件，可以完全避免因溶劑原因?qū)е碌腅HS風險，同時反應溫度和時間適中，工藝可重復高，最終可以得到高純度、高收率的1-環(huán)丙基-4-碘-1H吡唑。