李欣，劉擁軍，劉廣洋

·綜述·

IL-17信號(hào)通路及其在銀屑病中的作用

李欣，劉擁軍，劉廣洋

100176 北京貝來生物科技有限公司/北京市亦創(chuàng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)研究院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所

白介素-17（IL-17）是由 T 輔助細(xì)胞 Th17 產(chǎn)生的一類炎癥因子，可通過直接或間接誘導(dǎo)多種炎癥因子、趨化因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，與銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。銀屑病是一種可影響各個(gè)年齡段人群的常見的、慢性的、非傳染性的炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為在肘部、膝蓋和頭皮等部位現(xiàn)清晰的紅色鱗片斑塊，并且在病變部位易出現(xiàn)慢性-復(fù)發(fā)性病程[1-2]。銀屑病的特征包括表皮的改變（如角質(zhì)細(xì)胞過度增殖和分化），同時(shí)伴有明顯的炎性浸潤(rùn)和新生血管的生成，皮膚中的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子[3]，并刺激髓系樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生 IL-12 和 IL-23，而 IL-23 可促進(jìn) T 細(xì)胞分化為 Th17 細(xì)胞和 Th22 細(xì)胞，其中，Th17 細(xì)胞通過產(chǎn)生 IL-17A、IL-17F 等細(xì)胞因子，導(dǎo)致了銀屑病特有的皮膚炎癥，同時(shí) IL-17A 等還參與了正反饋循環(huán)，導(dǎo)致銀屑病炎癥過程反復(fù)并導(dǎo)致病情的加重[4-5]。因此，使銀屑病的治療已經(jīng)從單純的免疫抑制轉(zhuǎn)向阻斷 IL-23/Th-17 途徑及通路下游分子，如 IL-17A 及其細(xì)胞受體靶點(diǎn)[5]。

本文綜述了 IL-17 家族 6 個(gè)不同的亞型（IL-17A ～ IL-17F）及其受體，以及 IL-17 信號(hào)通路和銀屑病相關(guān)炎癥作用機(jī)制，并總結(jié)了 IL-17 抑制劑在銀屑病治療的臨床應(yīng)用，為進(jìn)一步開發(fā)治療銀屑病新藥提供思路。

1 IL-17 家族及其受體

IL-17 家族共有 6 名成員：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又稱為 IL-25）和 IL-17F。在 IL-17 家族成員中，IL-17A 與 IL-17F 的同源性最高，約 55%，而其他細(xì)胞因子與 IL-17A 只有 16% ～ 30% 的相似度。IL-17 家族中的細(xì)胞因子以二硫鍵結(jié)合的同源二聚體形式分泌并發(fā)揮作用（除 IL-17B），而 IL-17A 與 IL-17F 也可以形成異源二聚體。Th17 細(xì)胞是產(chǎn)生 IL-17 的主要 T 淋巴細(xì)胞，該細(xì)胞是一種獨(dú)特的 CD4+T 細(xì)胞，通過分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22 等因子，在 T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著重要作用[6]。除 Th17 外，其他細(xì)胞也可以產(chǎn)生 IL-17，如 CD8+T 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、CD3+CD4-CD8-（雙陰性）T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[7-8]。

1.1 IL-17 因子家族成員及作用

1.1.1 IL-17A 和 IL-17F IL-17A是最早發(fā)現(xiàn)的 IL-17 因子，最初命名為 CTLA-8，1993 年科學(xué)家首次從活化的小鼠 T 淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。人 IL-17A 是由 155 個(gè)氨基酸組成的 30 ～ 35 kD 的蛋白，與小鼠 IL-17A 的同源性高達(dá) 60%[9]。

IL-17F 是與 IL-17A 同源性最高的細(xì)胞因子，約有 55% 的同源性，均由包括 Th17 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞等在內(nèi)的 CD4+T 淋巴細(xì)胞表達(dá)并均受相同基因的調(diào)控。IL-17A 和 IL-17F可以以同源二聚體或IL-17A/IL-17F 異源二聚體的形式由免疫細(xì)胞分泌，通過 IL17RA 和 IL-17RC 亞基組成的受體二聚體傳遞刺激信號(hào)。IL-17F 在體外對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的刺激作用與 IL-17A 相似，但作用效力較弱，而 IL-17A 與 IL-17F異源二聚體則可顯著增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用[10]；當(dāng) IL-17A、IL-17F 兩者共同作用后，可以調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，并且這種調(diào)節(jié)作用強(qiáng)于單獨(dú)使用 IL-17A[11]。因此，在銀屑病等皮膚炎癥疾病治療中，相比于 IL-17A，IL-17F 可能是更有潛力的靶點(diǎn)。

1.1.2 IL-17B 和 IL-17D IL-17B 以非共價(jià)二聚體的形式分泌，并通過一種含有 IL-17RB 亞基的受體傳遞信號(hào)。IL-17B 在中性粒細(xì)胞、神經(jīng)元和基質(zhì)細(xì)胞以及腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，而被激活的 T 細(xì)胞不產(chǎn)生 IL-17B[12]。IL-17B 在關(guān)節(jié)炎中可能起著致病作用[13-14]，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，炎癥軟骨部位 IL-17B 過度表達(dá)，誘導(dǎo) IL-8 產(chǎn)生進(jìn)而在軟骨部位募集了大量的中性粒細(xì)胞，通過 IL-17B 為靶點(diǎn)的中和抗體治療后，可以改善關(guān)節(jié)炎小鼠的體征和癥狀[13]，因此，IL-17B 在炎性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

IL-17D 以二硫鍵連接的同源二聚體的形式分泌，并通過一種未知的受體發(fā)出信號(hào)，IL-17D 存在于多種組織中，包括骨骼肌、腦、肺等，可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如 IL-6、IL-8 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），在控制病毒感染和癌癥方面發(fā)揮作用[15]。

1.1.3 IL-17C 和 IL-17E（IL-25） IL-17C 與 IL-17A 的同源性只有 23%，與 IL-17A 不同的是，IL-17C 主要由上皮細(xì)胞表達(dá)，而不是免疫細(xì)胞。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17C 與皮膚炎癥有關(guān)，IL-17C 在銀屑病患者[16]和特應(yīng)性皮炎患者[17]的皮損部位中過表達(dá)，體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞在炎性因子（如 TNF-α、TLRs）的刺激下可以分泌 IL-17C[18-19]，皮膚和腸道的上皮細(xì)胞是 IL-17C 的主要靶點(diǎn)，IL-17C 的作用類似于 IL-17A，如促進(jìn)促炎因子、趨化因子和抗菌肽的生成[16]。小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了 IL-17C 參與了皮膚炎癥過程，銀屑病模型小鼠的皮損部位中 IL-17C 表達(dá)上調(diào)[17]，IL-17C 基因敲除的小鼠在咪喹莫特的作用后，與正常小鼠相比皮膚炎癥較輕[20]；相反，正常小鼠皮內(nèi)注射過量 IL-17C 后，會(huì)出現(xiàn)表皮增厚及顯著的銀屑病樣皮膚炎癥[21]。

IL-17E 與 IL-17A 的同源性只有 16%，以二硫鍵連接的同源二聚體的形式分泌[22]，通過與 IL-17RB和 IL-17RA 組成的異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合發(fā)揮作用。IL-17E 由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、II 型髓樣細(xì)胞、DC、嗜酸性粒細(xì)胞和 ILC2）[23]。多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-17E 在幾種皮膚炎性疾病的皮損組織中表達(dá)上調(diào)，如特應(yīng)性皮炎[24-25]、銀屑病[26-27]以及接觸性皮炎[28]。在銀屑病中，皮損部位表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17E 可以激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子（TNF、IL-8 等），皮損部位 IL-17E 的表達(dá)與中性粒細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)，而與 T 細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，表明 IL-17E 可能在皮膚天然免疫過程中發(fā)揮作用[26]；在體外實(shí)驗(yàn)中，IL-17E 可以促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子[13]，如 IL-8、CCL-5 等，這些結(jié)果表明 IL-17E 可能是銀屑病的致病因子[29]。

1.2 IL-17 受體及功能

1995 年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，IL-17 受體（IL-17 receptor，IL-17R）并不屬于任何已知的受體類別，該受體共有 5 個(gè)同源亞基，故將這些受體命名為 IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD 和 IL-17RE，并歸類為一類新的受體——IL-17R 家族[30]。IL-17 受體家族的 5 個(gè)成員均有保守的結(jié)構(gòu)特征，其中 IL-17RA 是研究最多的受體，可以與IL-17RB、IL-17RC 和 IL-17RE 形成異源二聚體復(fù)合物。而 IL-17 細(xì)胞因子都通過結(jié)合這些不同亞基組成的異源二聚體受體而發(fā)揮作用：IL-17A 同源二聚體、IL-17F 同源二聚體、IL-17A/F異源二聚體通過含有 IL-17RA 和 IL-17RC 的異源二聚體傳遞信號(hào)；IL-17C 信號(hào)通路通過 IL-17RA/RE 復(fù)合物介導(dǎo)宿主防御，與 IL-17A 一樣，參與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制[21]；IL-17E（IL-25）通過含有 IL-17RA 和 IL-17RB 的異構(gòu)體受體傳遞信號(hào)，IL-17B 通過 IL-17RB 發(fā)出信號(hào)[31]。

1.3 IL-17 作用靶點(diǎn)

IL-17A 作用于多種細(xì)胞類型，包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞（包括角質(zhì)形成細(xì)胞）。IL-17A 和 IL-17F 直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，刺激銀屑病皮損組織中的分子大量分泌，例如細(xì)胞因子、β-防御素、抗菌肽（AMPs）以及刺激中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌大量的趨化因子，如 IL-8、CCL-20 和 CCL-2[32]。IL-17C 類似于 IL-17A 和 IL-17F，IL-17C 也可以作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生 β-防御素（hBD2）和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。IL-17E 與 IL-17A、IL-17C 和 IL-17F 的不同之處在于，它通常在過敏反應(yīng)過程中由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，并誘導(dǎo) Th2 型反應(yīng)[33]。在小鼠銀屑病模型中，與非皮損皮膚相比，皮損部位中 IL-17E、IL-17B 和 IL-17D的表達(dá)沒有增加。血清學(xué)結(jié)果顯示，模型組小鼠血清中 Th17 細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞因子表達(dá)量增加，而治療組血清中的 IL-17A 和 IL-17F 表達(dá)量降低[34]。

2 IL-17 依賴的炎癥和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2.1 IL-17A 與其他分子協(xié)同增強(qiáng)炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A 介導(dǎo)的 NF-κB 信號(hào)通路的激活依賴于 TRAF-6，在 Act1 與受體復(fù)合物結(jié)合后，TRAF-6 通過與 Act1 的 TRAF 結(jié)合端的相互作用而被招募，Act1 的 U 型結(jié)構(gòu)域作為一種 E3 泛素連接酶促進(jìn)其目標(biāo)蛋白的 Lys63 連接泛素化，進(jìn)而促進(jìn)后續(xù)的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[35]。在 IL-17A 刺激下，泛素化的 TRAF-6 在野生型細(xì)胞中可以檢測(cè)到，但在缺乏 Act1 的細(xì)胞中檢測(cè)不到，而 Act1 的 U 型結(jié)構(gòu)的缺失會(huì)阻止 Act1 介導(dǎo)的 TRAF-6 的泛素化，并削弱 IL-17 依賴的反應(yīng)。泛素化的 TRAF-6 進(jìn)一步激活下游依賴 TRAF-6 的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β 激活激酶 1（TAK1），進(jìn)而激活 NF-κB 通路[36]。

單獨(dú)的 IL-17A 是一種功能較弱的 NF-κB 激活劑，但它之所以成為重要的致病因子，是因?yàn)?IL-17A 可以與其他細(xì)胞因子（例如 TNF-α）協(xié)同作用，促進(jìn)和延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)，TNF-α 是一種作用力強(qiáng)的 NF-κB 激活劑，可以誘導(dǎo)高度不穩(wěn)定的促炎因子 mRNA 的表達(dá)，而 IL-17A 可以通過穩(wěn)定這些 mRNA 來增強(qiáng)趨化因子的表達(dá)。這一機(jī)制涉及另外兩個(gè) TRAF 分子：TRAF-2 和 TRAF-5，以及一種名為 IKKi（也稱為 IKKξ）的激酶，IKKi 在 IL-17A 刺激下被招募到 IL-17R-Act1 復(fù)合物中，進(jìn)而招募 TRAF-2 和 TRAF-5，但不招募 TRAF-6，形成 Act1/TRAF-2/TRAF-5 復(fù)合體，增強(qiáng)了 CXCL1 mRNA 的穩(wěn)定性[37-38]，TRAF-2 和 TRAF-5 通過激活的 IKKi 的作用參與 IL-17A 依賴的基因穩(wěn)定性。IKKi 缺乏可以抑制 Act1/TRAF-2/TRAF-5 復(fù)合物的形成，并導(dǎo)致 mRNA 穩(wěn)定表達(dá)功能的喪失，但不影響 Act1-TRAF-6-NF-κB 的活性。在 IL-17A 的刺激下，小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中 TRAF-6 的缺失導(dǎo)致 NF-κB 活性的喪失及 IL-6 的產(chǎn)生，而依賴 IL-17A 的 mRNA 的穩(wěn)定性沒有受到影響[39]，因此，IL-17 通過 TRAF-6 非依賴性途徑的 mRNA 穩(wěn)定表達(dá)在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的協(xié)同表達(dá)中起重要作用。

2.2 IL-17A 信號(hào)的調(diào)控

IL-17A 的刺激導(dǎo)致 TRAF-4 向 IL-17R 復(fù)合體募集，TRAF-4 是 IL-17 信號(hào)負(fù)調(diào)控因子，利用與 Act1 上 TRAF-6 相同的 TRAF 結(jié)合位點(diǎn)，與 TRAF6 競(jìng)爭(zhēng) Act1 結(jié)合，TRAF-4 缺失小鼠表現(xiàn)出依賴 IL-17 信號(hào)的細(xì)胞因子的表達(dá)明顯增多[40]。TRAF-3 也被證實(shí)是 IL-17 信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中一個(gè)重要的負(fù)調(diào)控因子，直接與 IL-17R 結(jié)合，并干擾 IL-17R-Act1-TRAF-6 復(fù)合物的形成，TRAF-3 基因的敲除促進(jìn)了 NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活，并增強(qiáng)了 IL-17A 依賴的促炎基因的表達(dá)，在 IL-17 刺激下，C/EBPβ 在 ERK 和糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）的作用下發(fā)生磷酸化，而 C/EBPβ 上的這些磷酸化分子抑制 IL-17 依賴的促炎基因的表達(dá)[41]。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，一種脫泛素酶 USP25 可以抑制 IL-17R 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[42]，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17A 處理USP25 缺陷細(xì)胞后，導(dǎo)致缺陷細(xì)胞中 TRAF-5 和 TRAF-6 的超泛素化，延長(zhǎng)了編碼 CXCL1 mRNA 的半衰期，增強(qiáng)了 JNK 的磷酸化，因此，USP25 缺乏會(huì)導(dǎo)致 IL-17A 依賴的趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生過度，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，USP25 缺陷小鼠表現(xiàn)出 IL-17 介導(dǎo)的肺部炎癥增強(qiáng)。這些實(shí)驗(yàn)表明，USP25 可能通過抑制 TRAF-5 和 TRAF-6 的泛素化來調(diào)節(jié) IL-17 信號(hào)；另一種去泛素酶 A20 是由 TNF-α 誘導(dǎo)蛋白 3（TNFAIP3）編碼的一種腫瘤抑制因子，直接與 IL-17RA 的遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)域相互作用，并以 TRAF-6 以 IL-17依賴的方式結(jié)合，以限制依賴 IL-17 的 NF-κB 和 MAPK 的激活[43]。

IL-17 依賴的 NF-κB 激活也可以導(dǎo)致人成纖維樣滑膜細(xì)胞、小鼠原代腎細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中 RNA miR-23b 的下調(diào)[44]，miR-23b 通過靶向 Tab2、Tab3 和 IKKα 等上游信號(hào)介質(zhì)抑制 NF-κB 活性和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[44-45]。

3 IL-17 家族在銀屑病發(fā)病過程的作用及機(jī)制

大量研究數(shù)據(jù)證明，IL-17 和 Th17 的相關(guān)細(xì)胞因子，在銀屑病發(fā)病過程中起到重要作用。將 IL-17 家族中多個(gè)相關(guān)基因與銀屑病的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系在一起（表 1），對(duì)銀屑病在分子與細(xì)胞水平的分析提高了我們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的了解。

表 1 IL-17 家族及其受體的作用及機(jī)制

多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了 IL-17 在銀屑病中的作用，包括 IL-17 通路的變化以及 IL-17A 和IL-17RA 的抑制作用，均與銀屑病成功治療有一定的相關(guān)性。與健康皮膚相比，銀屑病皮損部位中 CD4+Th17 細(xì)胞數(shù)量增多，并且這些 Th17 細(xì)胞具有分化產(chǎn)生 IFN-γ 的能力，對(duì)皮損樣本進(jìn)行免疫染色，結(jié)果顯示 IL-17A 陽性的細(xì)胞數(shù)增多，經(jīng)過治療后，皮損部位的 CD4+Th17 細(xì)胞數(shù)量減少[49]。在之后的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-17 陽性的細(xì)胞可能是 CD8+T 細(xì)胞（Tc17）、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（LTi）、肥大細(xì)胞和（或）中性粒細(xì)胞，這些不同類型的細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中有著非常重要的作用[50]。

全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者基因組中存在一系列單核苷酸多態(tài)性（SNPs），將 IL-17 細(xì)胞因子與銀屑病易感性聯(lián)系起來[51]。同樣，銀屑病小鼠模型顯示了 Th17 細(xì)胞因子在介導(dǎo)皮膚炎癥發(fā)病機(jī)制中的重要性。在小鼠皮內(nèi)注射 IL-23 可以導(dǎo)致皮膚增生，而 IL-17RA 缺乏、IL-17A 缺乏或抗 IL-17 抗體中和可以減輕這種狀況[52]。在銀屑病患者皮損部位和血液中，Th17 細(xì)胞和 IL-17（IL-17A、IL-17C）水平均升高，且與病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，對(duì)銀屑病進(jìn)行成功治療后，患者血清中 IL-17 水平也有所下降。以上研究進(jìn)一步證實(shí) IL-17 信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病過程中有著重要的作用。

4 IL-17 信號(hào)通路在銀屑病病理過程的機(jī)制研究

IL-17 信號(hào)通路在銀屑病病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-17A/F 可激活角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素，如 IL-8，而 IL-8 對(duì)中性粒細(xì)胞有著很強(qiáng)的趨化作用，同時(shí)，IL-17A/F 可上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)的趨化因子（如 CXCL-1、CXCL-3、CXLC-5、CXCL-6），這一過程也與中性粒細(xì)胞的作用有關(guān)。在銀屑病中，IL-17A 還誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá) CCL-20，向皮膚募集更多的 Th17 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[53]。此外，IL-17A 可以上調(diào)抗菌肽（如β-防御素）[54]，刺激樹突狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 IL-6，進(jìn)一步促進(jìn) T 細(xì)胞向 Th17 分化[55]，IL-17 通過刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成。

Act1 可能在 IL-17 信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用（圖 1）；Act1 是一種直接與 IL-17R 復(fù)合物結(jié)合的胞內(nèi)蛋白，可以激活 IL-17R 并啟動(dòng)兩條不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。當(dāng) IL-17 與 IL-17R 結(jié)合時(shí)，Act1 與 IL-17R 復(fù)合物結(jié)合，激活下游通路[56]，Act1 的招募是 IL-17 信號(hào)通路的一個(gè)標(biāo)志，這一過程在其他任何已知的受體類別中都不存在，Act1 可以激活多條獨(dú)立的信號(hào)通路，作為不同 TRAF 蛋白的對(duì)接站，當(dāng) TRAF-6 和它的泛素化（Act1 作為 E3 泛素連接酶）被招募時(shí)，一系列的分子作用被開啟，導(dǎo)致 NF-κB 基因的激活[35, 57]。NF-κB 信號(hào)通路可以通過與 TRAF-6 的相互作用來啟動(dòng)，在 TRAF-6 非依賴途徑中，Act1 可以與TRAF-2/5、剪接調(diào)節(jié)因子 SRSF1 結(jié)合成復(fù)合體，促進(jìn)下游炎癥因子 mRNA 的穩(wěn)定表達(dá)[38]，表明銀屑病可能通過 Act1-TRAF-5-mRNA 途徑促進(jìn)炎性因子的表達(dá)（圖 1）。

在 IL-23 的刺激下，幼稚 T 細(xì)胞與激活的樹突狀細(xì)胞（DC）相互作用后分化為 Th17，Th17 細(xì)胞分泌 IL-17（包括 IL-17A 和 IL-17F），與角質(zhì)形成細(xì)胞的 IL-17R 結(jié)合，角質(zhì)形成細(xì)胞在 IL-17 的刺激下異常增殖和分化，產(chǎn)生趨化因子和血管生成因子，刺激炎癥細(xì)胞的聚集，建立正反饋循環(huán)。趨化因子 CCL20 是角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的重要核心成分，其功能是將 Th1、Th22 和 Th17 細(xì)胞召集到活躍的受損皮膚中，Th1 和 Th22 細(xì)胞通過產(chǎn)生炎癥因子來放大核心反應(yīng)，以及角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的血管生成因子和趨化因子，最終導(dǎo)致銀屑病皮損的形成（圖 2）。

5 IL-17 抑制劑在銀屑病治療的臨床應(yīng)用

隨著我們對(duì)銀屑病病理生理學(xué)的不斷了解，銀屑病的治療方法在過去 20 年里有了巨大的進(jìn)步，大量的生物制劑特別是單克隆抗體藥物被 FDA 批準(zhǔn)上市治療中、重度銀屑病，這些抗體藥物均針對(duì)特定的靶點(diǎn)，通過與致炎致病性抗原或者細(xì)胞因子的結(jié)合，特異性地阻斷其余受體的結(jié)合，阻斷炎癥因子信號(hào)傳遞，進(jìn)而阻斷皮膚炎癥的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)治療銀屑病的目的，這類抗體藥物在臨床應(yīng)用有良好的治療效果及較少的不良反應(yīng)。這類藥物主要包括 TNF-α、IL-17、IL-12/23 和 IL-23 等拮抗劑。其中，通過單克隆抗體中和 IL-17A（secukinumab 和 ixekizumab）或 IL-17RA（brodalumab）是治療銀屑病非常有效的方法[58-59]，這三種抗體類藥物的共同適應(yīng)證為中、重度斑塊型銀屑病。其中 secukinumab 及 ixekizumab 通過皮下注射的方式進(jìn)行治療，12 周后，分別有 77% 和 83% 的患者達(dá)到 PASI-75，治療效果優(yōu)于依那西普（TNF-α 拮抗劑）[58, 60]，在劑量使用方面，ixekizumab 的使用劑量低于 secukinumab，安全性也優(yōu)于 secukinumab[61]。而 brodalumab 是 2017 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證更為局限，僅適用于斑塊型銀屑病，皮下注射的方式進(jìn)行治療 12 周后，有 83% 的患者達(dá)到了 PASI-75，治療效果優(yōu)于 ustekinumab（IL-12/23 拮抗劑）[62]。在這些抗體藥物使用過程中，會(huì)有一些不良反應(yīng)，例如：鼻咽炎、頭痛和腹瀉[63-65]。

除了以上獲得許可的藥物外，針對(duì)多個(gè) IL-17 家族成員其他幾個(gè)分子（如：bimekizumab 可以雙重中和 IL-17A 和 IL-17F[11]）或者 IL-17 通路（上游即 IL-23 及下游信號(hào)）的藥物正在臨床開發(fā)中[66]，因此，更好地了解 IL-17 家族的結(jié)構(gòu)和其成員在炎癥方面的作用是至關(guān)重要的[67]。

6 小結(jié)與展望

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，通過傳統(tǒng)治療如維 A 酸類藥物及糖皮質(zhì)激素的治療，不能達(dá)到良好的治療效果且有較多的不良反應(yīng)，而以致病因子作為治療靶點(diǎn)的生物制劑以其效果良好、不良反應(yīng)較少的優(yōu)勢(shì)在銀屑病的治療中慢慢占據(jù)了重要地位。近年來，隨著對(duì) IL-17 來源及對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，我們對(duì) IL-17 家族在疾病中的生物學(xué)功能有了更深入的了解，然而，對(duì)于 IL-17 在不同疾病中的促炎和組織保護(hù)作用的復(fù)雜性，目前尚有待進(jìn)一步明確，首先，更好地理解 IL-17 信號(hào)在炎癥和自身免疫環(huán)境中的作用機(jī)制，對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要，這些靶點(diǎn)將為治療包括銀屑病在內(nèi)的自身免疫性疾病提供新的潛在治療方法；其次，以 IL-17 為靶點(diǎn)的生物制劑類藥物雖然在臨床應(yīng)用上表現(xiàn)出良好的治療效果，但由于給藥頻次高、治療成本高以及患者的適用性存在局限性等客觀條件，影響了生物制劑的使用范圍。因此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)或與結(jié)合基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)相結(jié)合，不斷優(yōu)化更新銀屑病的治療方案，可為銀屑病患者提供新的希望。

圖1 IL-17 細(xì)胞因子、受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

圖 2 IL-17 在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

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北京市科技計(jì)劃課題（Z211100002521006）

劉廣洋，Email：liugy04@163.com

2021-09-02