陳奕心 孫軼華 程洋洋 何凱桐 郭婷

胃癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤，嚴重威脅居民健康。2015年發(fā)病率與死亡率分別位列癌譜第2位和第3位[1]。其疾病進展迅速，臨床發(fā)現(xiàn)或診斷時多數(shù)已至進展期[2]。盡管多學科治療取得了進展，包括手術、化療和生物靶向治療，但進展期胃癌患者的長期生存率仍然很低[3]。雖然已發(fā)現(xiàn)與胃癌患者預后不良相關的免疫學和組織學生物標志物，但這些生物標志物在很大程度上依賴于昂貴設備、復雜技術，且耗時。因此，尋找簡單、經(jīng)濟、快速的評估胃癌患者預后的關鍵指標，對患者的治療、提高生活質(zhì)量、延長生存期，從而避免無效或過度治療具有重要的臨床意義[4]。

大量流行病學資料與分子生物學實驗結(jié)果提示腫瘤患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關[5]。在對腫瘤患者預后研究中，中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細胞比值(Platelet to lymphocyte ratio，PLR)作為機體炎癥反應最直觀的生物標志物，在多種實體腫瘤中，如小細胞肺癌[6]、宮頸癌[7]、食管鱗狀細胞癌[8]等已被用于預測生存率和復發(fā)率。系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(Systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒細胞(Neutrophil，N)、血小板(Platelet，P)和淋巴細胞(Lymphocyte，L)構建的一個新的炎癥綜合評估指標。本研究通過分析可切除胃癌患者術前SII、NLR、PLR水平與其臨床病理特征之間的關系，結(jié)合隨訪結(jié)果評估其預后價值，并比較SII、NLR、PLR對可切除胃癌患者生存結(jié)局的預測能力，希望可以為后續(xù)臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析我院2013年10月—2015年2月收治的226例經(jīng)手術治療的胃癌患者臨床資料。納入標準：(1)經(jīng)胃鏡及病理確診為原發(fā)性胃癌，并未經(jīng)任何治療；(2)無合并其他惡性腫瘤；(3)血常規(guī)及其他數(shù)據(jù)在手術前一周內(nèi)獲取；(4)所有相關的數(shù)據(jù)和信息都是在患者沒有出現(xiàn)感染癥狀的情況下進行評估的。排除標準：(1)排除有疑似感染性癥狀；(2)病例資料不完整或失訪患者。另選取同期在我院健康體檢者130例為對照組，男性100例，女性30例，平均年齡(58.14±11.14)歲。

1.2 方法

1.2.1 術前外周血炎癥相關指標的計算 收集患者術前七天內(nèi)血常規(guī)數(shù)據(jù)，記錄中性粒細胞、血小板、淋巴細胞的絕對值，分別計算SII、NLR、PLR；其中SII=P×N/L，NLR=N/L，PLR=P/L。

1.2.2 臨床病理特征及生存指標 入組患者的臨床病理特征包括年齡、性別、腫瘤最大徑、TNM分期(根據(jù)AJCC/UICC第八版胃癌分期標準評定)，臨床資料均依據(jù)患者病程記錄和病理報告進行收集。同時收集患者術前癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)。

本研究選用的生存期指標為總生存期(OS)，定義為確診日期至死亡日期或隨訪截止日期的時間。每3～6個月隨訪1次，所有患者完成5年隨訪后即停止隨訪，所有入組患者均隨訪至2019年12月30日，期間因胃癌死亡視為發(fā)生結(jié)局事件。

1.3 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，組間比較采用χ2檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用受試者操作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲線方法確定SII、NLR、PLR預測可切除胃癌患者生存結(jié)局的最佳截斷值，將患者分為高值組和低值組。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗用于分析生存曲線之間的差異。采用多因素Cox回歸分析篩選影響胃癌患者OS的獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 健康組與胃癌組相關指標的比較

健康組與胃癌組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。胃癌組SII中位數(shù)(四分位數(shù))為403.26(280.98～560.45)、NLR為1.71(1.34～2.43)、PLR為116.76(87.82～152.31)，均明顯高于健康組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 健康組與胃癌組術前SII、NLR、PLR的比較Table 1 Comparison of preoperative SII，NLR and PLR between the gastric cancer group and healthy group

2.2 SII、NLR、PLR值與臨床病理參數(shù)之間的相關性

根據(jù)患者的生存結(jié)局情況繪制ROC曲線，取約登指數(shù)最大時對應的數(shù)值為最佳截斷值，確定SII界值為406.80、NLR界值為1.82、PLR界值為130.80，以該值為依據(jù)，將患者分組：SII≥406.80為高SII組(108例)，SII<406.80為低值組(118例)；NLR≥1.82為高NLR組(99例)，NLR<1.82為低NLR組(127例)；PLR≥130.80為高PLR組(87例)，PLR<130.80為低值組(139例)。SII、NLR、PLR與可切除胃癌患者的腫瘤最大徑、分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠處轉(zhuǎn)移、臨床分期、CA-199均有關(P<0.05)。SⅡ和NLR與腫瘤位置有關，而NLR還與患者性別、是否飲酒有關(P<0.05)。SII、NLR、PLR與可切除胃癌患者的年齡、是否吸煙、CEA均無關(P>0.05)(表2)。

表2 胃癌患者臨床病理特征與術前炎癥指標水平關系Table 2 Relationship between clinicopathological characteristics and preoperative inflammatory indexes in patients with gastric cancer

2.3 影響可切除胃癌術后OS的危險因素分析

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤位置、腫瘤最大徑、分化程度、TNM、臨床分期、SII、NLR、PLR、CEA、CA199可能與胃癌患者的OS有關。將單因素分析中所有可能影響預后的因素納入多因素Cox回歸分析，高SII、高NLR、高T分期、有遠處轉(zhuǎn)移是影響可切除胃癌患者的獨立危險因素(表3)。

表3 胃癌患者預后影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox analysis of prognostic factors of patients with gastric cancer

SII<406.80的患者5年累積生存率高于SII≥406.80的患者(88.7%vs.22.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=112.4，P<0.001)(圖1)。

圖1 SII<406.80和SII≥406.80患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with SII< 406.80 and SII≥406.80

2.4 SII、NLR、PLR及CEA199評估胃癌患者預后價值的比較

SII預測可切除胃癌患者結(jié)局的AUC值(AUC=0.840，95%CI：0.785～0.895)，靈敏度(86.6%)，特異度(68.0%)高于NLR、PLR及CA199，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(圖2，表4)。

圖2 SII、NLR、PLR及CA199對胃癌預后的預測作用Figure 2 ROC curve for SII，NLR，PLR and CA199 in predicting prognosis of gastric cancer patients

表4 SII、NLR、PLR及CA199在評估胃癌患者預后價值的比較Table 4 Comparison of SII，NLR，PLR and CA199 in evaluating the prognostic value of gastric cancer patients

3 討論

在過去10年中，炎癥和癌癥之間的聯(lián)系已經(jīng)在流行病學、臨床和分子水平上進行了深入研究和證實[9]。炎癥促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤為炎癥的持續(xù)提供了條件，兩者相互補充[10]。其中，來自外周血的炎癥相關細胞(中性粒細胞、血小板和淋巴細胞)與腫瘤的進展顯著相關[11]。中性粒細胞和血小板通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9、髓過氧化物酶(MPO)、細胞因子和趨化因子等來刺激腫瘤的發(fā)生和血管的生成[12]。腫瘤周圍中性粒細胞數(shù)量增加可能抑制自然殺傷細胞和活化T細胞的抗腫瘤免疫反應。淋巴細胞數(shù)量減少可能削弱淋巴細胞介導的抗腫瘤細胞免疫應答[13]。炎癥相關比值反映了外周血細胞的變化，中性粒細胞和血小板數(shù)量的相對增加或淋巴細胞計數(shù)的相對減少，這種趨勢打破二者平衡狀態(tài)，使機體的抗腫瘤能力下降，腫瘤抗原誘導的免疫耐受，導致抗原無法被抗原提呈細胞識別，致使腫瘤細胞逃逸，可以為腫瘤的轉(zhuǎn)移與浸潤提供條件[14]。

本研究通過分析單中心226例胃癌患者的臨床病理資料，將既往研究中提到可能與胃癌相關的術前外周血系統(tǒng)性炎癥相關指標(SII、NLR、PLR)納入研究，探究炎癥相關指標能否作為可切除胃癌的預后因素，結(jié)果得出胃癌組炎癥相關指標SII、NLR、PLR水平顯著高于健康組。SII、NLR、PLR的升高體現(xiàn)了在胃癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)一種慢性炎癥狀態(tài)，提示炎癥相關指標可以為預測胃癌的發(fā)生提供參考依據(jù)。此外，高SII、NLR、PLR組患者在腫瘤最大徑、分化程度、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、臨床分期與低SII、NLR、PLR組患者差異存在統(tǒng)計學意義，提示可切除胃癌患者SII、NLR、PLR越高，腫瘤直徑越大，分化程度越低，腫瘤浸潤程度越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，臨床分期越晚，預后越差。

本研究結(jié)果示在單因素預后分析中術前SII、NLR、PLR均可影響可切除胃癌患者的預后，但在多因素分析中SII、NLR可作為獨立危險因素，PLR并不是影響預后的獨立危險因素。高SII、NLR組患者總生存率均低于低SII、NLR組患者。SII作為一個更為綜合的炎癥相關指標，其升高通常表明中性粒細胞、血小板數(shù)量增多或淋巴細胞減少，這反映了患者炎癥反應升高和免疫功能障礙[15]。最近一項包含24篇完整文章的Meta分析[16]，共納入9 626 例患者，結(jié)果顯示SII高值組胃癌患者的總體生存率顯著低于SII低值組(HR=1.52，95%CI：1.29～1.74)。同樣，在罕見的肺肉瘤樣癌研究中[15]，SII值≥430.8是肺肉瘤樣癌的獨立預后預測因子，其預測的靈敏度和特異度都優(yōu)于NLR和PLR。這與本研究結(jié)果一致，SII作為一個更好的炎癥相關指標來預測胃癌患者的預后，有助于為胃癌患者確定合適的治療策略。

對NLR的研究近年來顯著增多，其預后價值在多種實體腫瘤中得到了驗證。在一項薈萃研究分析中，Kim等[17]分析了41項研究，包括18 348例患者，結(jié)果顯示NLR大于臨界值，生存率越低預后越差(HR=1.710，95%CI：1.481～1.975，P<0.001)，與本研究單因素分析結(jié)果一致。

綜上所述，炎癥相關指標與可切除胃癌患者預后密切相關，且SII的評估效能優(yōu)于NLR、PLR。炎癥相關指標基于外周血檢查，是入院時常規(guī)檢測項目，具有收集方便、價格低廉、結(jié)果可靠等優(yōu)勢。然而，本實驗也具有一定的局限性，SII、NLR、PLR的最佳截斷值尚無標準且實驗選取的樣本數(shù)較少、選擇偏倚或研究中納入不同疾病階段的患者，導致研究間的異質(zhì)性，其臨床價值仍需要前瞻性、大樣本、多中心研究來證實及進一步探討，以便更好評估腫瘤患者的預后風險，提供更有效地治療指導。