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1例乳腺化生性癌診治過程及文獻(xiàn)回顧

2021-12-19 11:34:06陳樟滎楊毅時(shí)光喜趙鵬玲宋愛莉
癌癥進(jìn)展 2021年19期

陳樟滎,楊毅,時(shí)光喜,趙鵬玲,宋愛莉

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)南 250014

2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科,濟(jì)南 250011

1 病歷資料

患者女,39歲,于2020年10月捫及右乳外上腫塊,約“核桃”大小,于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診行右乳腫塊穿刺后,考慮為“(右)肉芽腫性乳腺炎”,經(jīng)保守治療未見明顯好轉(zhuǎn)。2020年12月1日因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊1月余”收入山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。既往史:急性早幼粒細(xì)胞白血病、梅毒病史(已治愈十余年)。入院查體:右乳皮色紅,皮溫略高,右乳外上象限捫及一腫塊,大小約10 cm×8 cm,質(zhì)硬,界尚清,活動(dòng)度差,伴壓痛;雙乳頭無凹陷、溢液,雙腋下及鎖骨上未捫及明顯腫大淋巴結(jié)。影像學(xué)檢查:入院后復(fù)查乳腺彩超顯示,右乳外上探及4.67 cm×3.16 cm囊實(shí)性結(jié)節(jié),內(nèi)可見小片狀無回聲區(qū)及強(qiáng)回聲光斑(圖1),乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging-reporting and data system,BI-RADS)分級(jí)為4a級(jí);乳腺增強(qiáng)MRI檢查顯示,右乳外上象限及中部不規(guī)則結(jié)節(jié)影,多發(fā)異常信號(hào),大小約4.2 cm×3.9 cm(圖2),BI-RADS-MRI分級(jí)為4c級(jí),考慮炎性病變。因患者前期對(duì)癥治療無效,結(jié)合影像學(xué)檢查,考慮右乳腫瘤,故行胸部+上腹部增強(qiáng)CT、顱腦MRI、骨掃描檢查,均未見明顯異常。

圖1 乳腺彩超圖像

圖2 乳腺M(fèi)RI圖像

2020年12月2日,患者于局部麻醉下行右乳穿刺,抽取30 ml血性黏稠樣組織,組織內(nèi)可見碎屑樣瘤體組織,病理結(jié)果顯示,(右乳腫塊組織)乳腺纖維腺瘤,間質(zhì)膠原化、出血及急慢性炎。2020年12月4日于全身麻醉下行右乳腫塊切除術(shù),術(shù)中快速病理顯示,右乳腺浸潤(rùn)性癌伴鱗狀上皮化生,遂行右乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果顯示:(右側(cè))乳腺化生性癌,以鱗狀細(xì)胞癌(中分化,約90%)為主,伴高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌(約5%),部分為微乳頭狀癌(<5%),少量為纖維肉瘤(約1%),囊實(shí)性,腫塊面積為15.5 cm×12.0 cm。腋窩淋巴結(jié)(6/23枚)可見腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移成分為鱗狀細(xì)胞癌。鱗狀細(xì)胞癌組織免疫組化結(jié)果顯示:雌激素受體(estrogen receptor,ER)(-)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)(-)、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)(-)、雄激素受體(androgen receptor,AR)(-)、Ki-67(+,30%)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)5/CK6(+)、p63(+)、CK8/CK18(-)、巨大囊腫病液體 蛋 白 -15(gross cystic disease fluid protein-15,GCDFP-15)(-)、p53(+,40%)、GATA 結(jié)合蛋白-3(GATA binding protein-3,GATA-3)(-)、p120(+)、鈣調(diào)節(jié)蛋白(calponin,CPN)(-)、CD34(未查見血管內(nèi)癌栓)、D2-40(查見淋巴管內(nèi)癌栓)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)(+)。診斷:右乳腺高級(jí)別化生性癌,pTNM,ⅢA期。給予注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+注射用洛鉑+曲妥珠單抗(TPH)方案化療,聯(lián)合放療。

2 討論

乳腺化生性癌(metaplastic carcinoma of the breast,MBC)是一種罕見的侵襲性和相對(duì)難治性腫瘤,多為三陰性,即ER、PR和HER2受體表達(dá)均為陰性,與傳統(tǒng)的三陰性侵襲性腫瘤相比,MBC患者的預(yù)后更差。研究發(fā)現(xiàn),MBC通常表現(xiàn)為上皮-間 充 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的分子改變、表皮生長(zhǎng)因子受體擴(kuò)增、磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱 AKT)信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖、WNT/β-catenin信號(hào)通路與反式激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)信號(hào)通路間復(fù)雜的相互作用、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、EMT和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移、細(xì)胞周期失調(diào)。MBC具有遺傳異質(zhì)性,攜帶體細(xì)胞突變,最常見于TP53、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha,PIK3CA)和磷酸酶張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)突變,也與程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)過表達(dá)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相關(guān),提示內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng),是免疫治療的依據(jù)。MBC由導(dǎo)管、鱗狀和(或)軟骨樣、梭形成分組成,鱗狀細(xì)胞癌是最常見的組織學(xué)亞型。WHO進(jìn)一步將MBC分為低度惡性腺鱗癌、纖維瘤樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、間葉分化的化生性癌、混合性化生性癌和肌上皮癌。

乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌(primary squamous cell carcinoma,SqCC)是一種罕見的惡性腫瘤,占浸潤(rùn)性乳腺癌不足0.1%,理論上由導(dǎo)管腫瘤細(xì)胞的鱗狀上皮化生發(fā)展而來。SqCC的確診需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn):①超過90%的惡性細(xì)胞為鱗狀細(xì)胞;②未涉及覆蓋的皮膚或乳頭;③除外其他部位的原發(fā)性SqCC。SqCC多具有侵襲性、激素受體陰性和治療難治性,患者預(yù)后較差。自1908年首例SqCC被報(bào)道以來,SqCC的報(bào)道一直較少,因此,臨床治療仍有待進(jìn)一步規(guī)范。

乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)又稱為導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管上皮內(nèi)腫瘤,具有進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的傾向,有報(bào)道顯示,40%的DCIS會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。高級(jí)別DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非高級(jí)別DCIS。DCIS發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位,通常起源于一個(gè)導(dǎo)管束,可沿導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)行播散,既可位于近乳頭的大導(dǎo)管內(nèi),也可位于遠(yuǎn)離乳頭的小導(dǎo)管內(nèi),臨床相對(duì)少見,約占所有乳腺癌病理類型的3.66%。DCIS發(fā)病高峰年齡為40~60歲,臨床多沒有明顯癥狀,約10%的患者可觸及腫塊,偶有乳頭溢液。

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma,IMPC)是一種具有侵襲性的腫瘤亞型,由Fisher等首次描述,1980年,Petersen確定其為浸潤(rùn)性乳腺癌的一個(gè)亞型。IMPC以腫瘤細(xì)胞團(tuán)為特征,其周圍有形態(tài)上的間質(zhì)裂隙,沒有真正的纖維血管。目前,IMPC被認(rèn)為是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的侵襲性變體,占所有浸潤(rùn)性乳腺癌的2%~8%。

硬化性上皮樣纖維肉瘤(sclerosing epithelioid fibrosarcoma,SEF)是纖維肉瘤的一種罕見的、明顯的變體,1995年由Meis-Kindblom等首次報(bào)道,SEF鏡下特征為上皮樣成纖維細(xì)胞排列成絲、索、巢和片狀,嵌入致密硬化和玻璃樣變性的間質(zhì)中。SEF主要累及深部軟組織及下肢,其次為上肢、肩部、軀干、頭頸部。SEF最常見的表現(xiàn)是持續(xù)不同時(shí)間的腫塊,1/3的患者伴有近期增大和疼痛。通常來講,SEF通常邊界清楚,切面白色且堅(jiān)硬,鏡下SEF呈低級(jí)別組織學(xué),由小至中等大小的上皮樣細(xì)胞組成,壞死灶少見,有絲分裂率低。研究顯示,局部復(fù)發(fā)(>50%)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散(40%~80%)的發(fā)生率相對(duì)較高。局部廣泛切除是SEF的首選治療方案,但輔助放療或化療的作用仍存在爭(zhēng)議。

MBC患者最初多以“肉芽腫性乳腺炎”接受治療,最后確診為乳腺癌,肉芽腫性乳腺炎的臨床表現(xiàn)、MRI征象與乳腺癌相似,診斷與鑒別診斷困難,誤診原因包括以下三個(gè)方面:①初期表現(xiàn)為局部紅腫疼痛,考慮炎癥。②彩超、MRI檢查提示炎性團(tuán)塊且腫塊是囊實(shí)性的,如Liu等對(duì)18例乳腺鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行超聲檢查發(fā)現(xiàn),所有腫塊均顯示內(nèi)部回聲不均勻,12例患者為實(shí)性成分,6例為實(shí)性和囊性成分;腫塊多呈不規(guī)則形(16/18);疑似惡性腫瘤的表現(xiàn)如角緣(8/18)和后聲影(4/18)并不常見,而多見良性生長(zhǎng)相關(guān)的表現(xiàn),如邊界光滑(10/18)和后聲增強(qiáng)(8/18);乳腺鱗狀細(xì)胞癌的X線表現(xiàn)無特異性,可見不規(guī)則分葉狀腫塊,邊緣輪廓不清,可能含有微鈣化。③門診細(xì)胞學(xué)穿刺診斷效果差,但對(duì)癥治療可緩解。

部分學(xué)者認(rèn)為,應(yīng)首選以鉑類為主的化療方案治療乳腺鱗狀細(xì)胞癌。且紫杉類藥物是腫瘤化療的基石藥物,國(guó)內(nèi)外臨床指南均推薦紫杉醇作為乳腺癌的一線治療藥物。因本例患者的主要腫瘤細(xì)胞成分為鱗狀細(xì)胞,HER2表達(dá)陰性,且患者的經(jīng)濟(jì)壓力較大,故采用曲妥珠單抗靶向治療。本例患者病理成分以鱗狀細(xì)胞癌為主,伴高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌、微乳頭狀癌、纖維肉瘤,評(píng)估病情后選擇TPH方案化療。患者既往白血病病史,查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),乳腺癌與白血病間可能存在一定關(guān)系。Hall等和Kara等的研究表明,乳腺癌易 感 基 因 2(breast cancer susceptibility gene 2,BRCA2)突變與血液惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),且t(15;17)易位中17號(hào)染色體上的斷裂點(diǎn)位于或靠近

BRCA2

的位置。

髓系肉瘤是急性白血病在各種髓外部位的表現(xiàn),占所有病理類型的2.5%~9.1%。髓系肉瘤在骨髓增生性疾病過程中可以觀察到,尤其是在慢性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征中。在某些罕見情況下,髓系肉瘤可以在白血病或其他疾病的臨床癥狀出現(xiàn)之前被發(fā)現(xiàn)。乳腺髓系肉瘤極為罕見,異常的臨床表現(xiàn)可能導(dǎo)致延誤診斷和治療。有研究顯示,17%的患者在骨髓浸潤(rùn)前出現(xiàn)孤立性乳腺白血病,18%的患者在白血病過程中累及乳房,42%的患者在治療或干細(xì)胞移植后發(fā)生乳房白血病。

一般MBC腫塊??捎|及,活動(dòng)度尚可,體積較大,在乳腺X線片中呈類圓形或橢圓形腫塊,邊緣局限。考慮到MBC的異質(zhì)性,穿刺活檢可能無法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。McCart等的研究表明,混合性化生性癌是所有MBC中預(yù)后最差的,且大部分激素受體表現(xiàn)為陰性,內(nèi)分泌治療無效,而化療能延長(zhǎng)其總生存期,故推薦以鉑類為基礎(chǔ)的化療。Tseng和Martinez研究表明,輔助放療改善了接受MBC治療的所有患者的總生存期和疾病特異性生存期,且與進(jìn)行的手術(shù)類型無關(guān)(乳房腫塊切除術(shù)與乳房切除術(shù))。

綜上所述,MBC臨床特征缺乏特異性,容易誤診,且患者的預(yù)后較差,需引起高度重視。

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