高千仞 洪營東 吳文秀 張益?zhèn)? 羅京 王芳

[摘要] 目的 觀察聯(lián)合黃連溫膽湯對痰熱內(nèi)擾型不寐患者連續(xù)治療4周停止后1個月內(nèi)患者睡眠質(zhì)量和焦慮情緒的影響。 方法 研究納入2019年12月至2021年5月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部痰熱內(nèi)擾型不寐受試者53例，按隨機數(shù)字表法分為試驗組27例和對照組26例，試驗組采用rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯治療，對照組采用黃連溫膽湯治療，兩組治療4周，隨訪4周。觀察治療前、第4周及第8周的匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分的變化情況。 結(jié)果 兩組患者第4周和第8周的PSQI評分和HAMA評分均顯著低于治療前。試驗組第8周的PSQI評分高于第4周;對照組第8周的PSQI評分和第4周相當(dāng);兩組第8周的HAMA評分和第4周相當(dāng)。 結(jié)論 在停止rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯治療后，受試者在治療期間已被改善的睡眠質(zhì)量出現(xiàn)了一定程度下降，但并未下降到治療前的水平;而在治療期間已被改善的焦慮情緒狀態(tài)能夠穩(wěn)定維持1個月，并未出現(xiàn)下降。

[關(guān)鍵詞] 失眠;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;黃連溫膽湯;PSQI;HAMA

[中圖分類號] R493? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）28-0046-04

Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with Huanglian Wendan Decoction on sleep quality and anxiety mood in patients with phlegm-heat attacking internally type of insomnia

GAO Qianren1? ?HONG Yingdong2? ?WU Wenxiu1? ?ZHANG Yiwei1? ?LUO Jing3? ?WANG Fang1

1.Department of Neurology，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou? ?350004， China; 2.Department of General Practice，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou? ?350004， China; 3.Office of Academic Research， The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou? ?350004， China

[Abstract] Objective To observe the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） combined with Huanglian Wendan Decoction on sleep quality and anxiety mood in patients with phlegm-heat attacking internally type of insomnia in 1 month after continuous treatment for 4 weeks. Methods A total of 53 subjects with phlegm-heat attacking internally type of insomnia who were admitted to the Department of Outpatient and the Department of Inpatient of Department of Neurology，The Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from December 2019 to May 2021 were enrolled in this study，and they were divided into the experimental group（n=27） and the control group（n=26）. The experimental group was treated with rTMS combined with Huanglian Wendan Decoction， while the control group was treated with Huanglian Wendan Decoction. The two groups were treated for 4 weeks and followed up for 4 weeks.The changes of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores and Hamilton Anxiety Scale（HAMA） scores were observed before treatment，at week 4 and at week 8. Results Compared with before treatment，the PSQI scores and HAMA scores at week 4 and week 8 in the 2 groups were significantly lower than those before treatment. The PSQI score of the experimental group at week 8 was higher than that at week 4.The PSQI score of the control group at week 8 was similar to that at week 4.The HAMA scores at week 8 in both groups were similar to those at week 4. Conclusion After discontinuation of rTMS combined with Huanglian Wendan Decoction，the subjects' sleep quality，which had been improved during the treatment period，decreased to some extent，but did not decrease to the level before treatment.The anxiety status，which had been improved during treatment，remained stable for one month and did not decrease.

[Key words] Insomnia;Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）;Huanglian Wendan Decoction;PSQI;HAMA

失眠即睡眠障礙，中醫(yī)病名為“不寐”，以入睡困難、多夢、易醒為主要表現(xiàn)。全球約30%的人群存在睡眠障礙，我國的發(fā)病率達(dá)40%以上[1-2]。失眠不僅容易增加慢性疾病的發(fā)病率，而且還容易誘發(fā)精神障礙性疾病，如焦慮。目前對失眠的治療多采用安眠藥、抗焦慮抑郁藥等藥物，雖能改善癥狀，但存在一定副作用，容易產(chǎn)生藥物依賴性。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）作為一種新型治療手段，能夠通過磁場作用于大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，達(dá)到治療失眠的目的[3-4]。課題組前期已證實低頻rTMS合黃連溫膽湯對痰熱內(nèi)擾型不寐患者進(jìn)行連續(xù)4周治療的臨床療效[5]，但其在停止治療后是否仍對不寐患者的睡眠質(zhì)量和焦慮情緒存在持續(xù)影響，目前尚不明確。本課題進(jìn)一步探索rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯對不寐患者連續(xù)治療4周停止后1個月內(nèi)患者睡眠質(zhì)量和焦慮情緒的變化情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本課題納入2019年12月至2021年5月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部痰熱內(nèi)擾型不寐受試者53例，且均符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按隨機數(shù)字表法將受試者分為對照組26例和試驗組27例。其中，試驗組男14例，女13例，年齡33～75歲，平均（57.11±2.50）歲;對照組男10例，女16例，年齡37～75歲，平均（59.92±1.86）歲。兩組受試者基線情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);②PSQI≥8分;③1個月內(nèi)未服用任何改善睡眠藥物者;④年齡18～75周歲;⑤患者充分知情同意并完全自愿接受觀察并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇發(fā)作史、腦器質(zhì)性疾病史、嚴(yán)重軀體疾病或精神發(fā)育遲滯，有酒、藥物依賴及精神活性物質(zhì)濫用者，帶心臟起搏器或耳蝸植入物者，有顱內(nèi)壓增高者;②妊娠及哺乳期婦女;③過敏體質(zhì)，如對兩種或以上藥物或食物過敏史者，或已知對本藥成分過敏者;④具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾病者，如腫瘤或艾滋病。肝腎功能異常，血清ALT和（或）AST>1.5×ULN;血清膽紅素>1×ULN;⑤由于精神障礙不能給予充分知情同意者;⑥根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況;⑦HAMD評分≥8分;⑧職業(yè)駕駛員、高空作業(yè)者;⑨2周內(nèi)嚴(yán)重生活事件發(fā)生者（失戀、家人死亡、家人生病等）。

1.2 方法

對照組單純采用黃連溫膽湯治療，組成：黃連6 g，陳皮10 g，法半夏15 g，茯神20 g，竹茹15 g，枳實12 g，炒棗仁30 g，夜交藤30 g，郁金12 g，甘草6 g，以上藥物均來自福建省中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院門診中藥房，并由煎藥房統(tǒng)一制劑，1劑中藥約煎取300 mL藥液，分成2袋，1袋150 mL。服用方法：每日1劑，分早、晚2次餐后溫服150 mL，連續(xù)服用4周，4周為1個療程。

試驗組在對照組基礎(chǔ)上增加重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。YRD CCY—Ⅰ型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司）：刺激頻率1 Hz，閾上強度80%，刺激時間：20 min，刺激部位為右側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)，每天1次，1周6次，連續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

對治療前、第4周（即治療第4周）及第8周（即停止治療后第4周）患者進(jìn)行匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分[6-7]及漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）評分[8]，比較治療前、第4周及第8周患者的睡眠質(zhì)量和焦慮情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)性分布的組間比較則采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗;非正態(tài)性分布的計量資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PSQI評分比較

兩組患者PSQI評分符合正態(tài)分布，方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗。在第4周時試驗組的PSQI評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;第8周時兩組患者PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者HAMA評分比較

兩組患者HAMA評分符合正態(tài)分布，方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗。第4周時試驗組HAMA評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;第8周時兩組患者HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，是臨床上最常見的睡眠障礙[9]，常伴有焦慮情緒。即使經(jīng)已知的藥物和非藥物治療，仍約30%的患者存在失眠[10]。由于藥物和心理治療手段的局限性，因而需要有效的輔助治療手段。經(jīng)顱磁刺激是一種新的、安全性高、無創(chuàng)、操作簡單的物理治療手段，可用于睡眠障礙及精神疾病的治療[11]，并且對于治療失眠具有較好的療效[12]。此外，有報道稱，rTMS對伴有失眠的焦慮治療同樣具有較好的療效[13]。本研究重點觀察rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯對痰熱內(nèi)擾型不寐患者連續(xù)治療4周停止后一個月內(nèi)患者睡眠質(zhì)量和焦慮情緒的影響。

本研究中PSQI評分方面：兩組在第4周和第8周的PSQI評分較治療前均顯著下降;試驗組第4周的PSQI評分顯著低于第8周;對照組第4周PSQI評分和第8周相當(dāng);試驗組第4周的PSQI評分顯著低于對照組?？梢?，在治療期間，rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯能夠改善不寐患者的睡眠質(zhì)量;但在停止治療后，被前期治療改善的睡眠狀態(tài)出現(xiàn)了一定程度的衰減。HAMA評分方面：兩組在第4周和第8周的HAMA評分較治療前均顯著下降;試驗組第4周HAMA評分與第8周相當(dāng);對照組第4周HAMA評分與第8周相當(dāng);試驗組第4周的HAMA評分顯著低于對照組。結(jié)果顯示在治療期間，rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯能夠改善不寐患者的焦慮情緒;但在停止治療后，被前期治療改善的焦慮情緒并未惡化，并維持至停止治療后的1個月。

最新研究表明rTMS能夠改善焦慮狀態(tài)患者的睡眠質(zhì)量和焦慮情緒[14]。Song等[15]對原發(fā)性失眠（PI）患者的右后頂葉皮層進(jìn)行連續(xù)14天的低頻rTMS，失眠患者的PSQI評分顯著降低，且評分的改善持續(xù)至少1個月。這些報道與本研究的結(jié)果是存在一致的地方，不同之處在于文獻(xiàn)報道中的干預(yù)時間相對本研究的干預(yù)時間較短。

rTMS對黃連溫膽湯治療失眠的輔助作用可能是通過影響不寐患者的腦功能、腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平來進(jìn)行的。研究顯示，低頻rTMS可逆轉(zhuǎn)失眠患者腦電圖網(wǎng)絡(luò)的異常變化[15];使前額葉、頂葉的腦功能網(wǎng)絡(luò)的平均度、全局效率顯著降低，平均最短路徑長度顯著增加[16];調(diào)節(jié)前扣帶回、丘腦、紋狀體等腦區(qū)的功能以促進(jìn)機體情緒恢復(fù)平衡，趨于穩(wěn)定[17]。此外，低頻rTMS可促進(jìn)γ-氨基丁酸（GABA）的釋放[18]，而GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對神經(jīng)細(xì)胞具有抑制作用，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，降低神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)速度，減弱腦干網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)突觸之間的聯(lián)系;降低神經(jīng)細(xì)胞異常放電的概率，使大腦的電活動恢復(fù)平衡狀態(tài)。

本研究中不寐患者在停止rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯治療后1個月內(nèi)的PSQI評分下降至對照組黃連溫膽湯治療停止后1個月的水平，其可能與停止治療后rTMS不再逆轉(zhuǎn)不寐患者腦電圖網(wǎng)絡(luò)連接異常有關(guān)。此外，本研究中停止治療后1個月兩組不寐患者HAMA評分仍維持至停止治療時的水平，表明試驗中rTMS增加與否對治療停止后焦慮情緒的影響不明顯。

綜上所述，①相較于黃連溫膽湯，rTMS聯(lián)合黃連溫膽湯在治療期間能夠更有效地改善痰熱內(nèi)擾型不寐患者的睡眠質(zhì)量和焦慮情緒;②在停止治療后，試驗組患者已被改善的睡眠質(zhì)量開始出現(xiàn)衰減趨勢，直至1個月后與對照組相當(dāng)，其原因可能與rTMS有關(guān);③在停止治療后，兩組患者在治療期間已被改善的焦慮情緒狀態(tài)能夠維持1個月而未出現(xiàn)衰減趨勢，可見rTMS對不寐患者焦慮情緒的影響不明顯。這一發(fā)現(xiàn)對臨床上失眠患者的治療與預(yù)后判斷具有一定指導(dǎo)意義。但本研究缺乏客觀指標(biāo)，且研究樣本量較少，故而存在一定的不足，在后續(xù)的研究中將逐步完善并深入探索更深層次的機制。

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（收稿日期：2021-06-30）