李陽 王登本 魏永梅 馬俊彥 高穎 劉美芳 李建英 張惠民 魚軍

（1陜西省西安市中心醫(yī)院 西安710003；2延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陜西延安716000）

感染后咳嗽（PIC）定義為：疾病早期出現(xiàn)呼吸道感染的癥狀，在急性期癥狀消失后仍持續(xù)咳嗽的一種病癥，其病原菌主要為病毒和細(xì)菌，包括呼吸道病毒、肺炎衣原體、肺炎支原體等，患者有刺激性干咳、咳少量白色黏液痰等癥狀，一般持續(xù)3~8周，病情嚴(yán)重者甚至可以發(fā)展為慢性咳嗽，影響生活質(zhì)量，通常胸片檢查無異常[1]。按照病程長短，感染后咳嗽可分為三種類型，急性咳嗽（咳嗽持續(xù)時(shí)間不超過3周）、亞急性咳嗽（咳嗽持續(xù)時(shí)間為3~8周）、慢性咳嗽（咳嗽持續(xù)時(shí)間超過8周）[2]。蘇黃止咳膠囊通常用來治療風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣、風(fēng)寒等所致的咳嗽，具有止咳利咽、疏風(fēng)宣肺的功效，可緩解咳嗽、干咳無痰或少痰等癥狀，有很好的臨床療效[3]。阿斯美由氨茶堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸甲氧那明、那可丁等成分組成，多被用來控制由喘息性支氣管炎、支氣管哮喘或呼吸系統(tǒng)其他疾病引起的咳、痰、喘等癥狀[4~5]。隨著感染后咳嗽發(fā)病率及門診就診率的上升，有效的對(duì)癥治療不僅能夠延緩病情進(jìn)展，而且可以在很大程度上緩解癥狀，明顯提高患者的生活質(zhì)量。因此本研究對(duì)阿斯美聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療感染后咳嗽的臨床療效進(jìn)行了Meta分析，以明確蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的有效率及安全性，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療感染后咳嗽?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象：有關(guān)蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美/復(fù)方甲氧那明治療感染后咳嗽的國內(nèi)外文獻(xiàn)。（2）研究類型：完整發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015版）》[2]中感染后咳嗽的診斷。（4）干預(yù)方法：試驗(yàn)組使用蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療，對(duì)照組采用阿斯美單藥治療或蘇黃止咳膠囊單藥治療或蘇黃止咳膠囊聯(lián)合其他中成藥治療。結(jié)局指標(biāo)為總有效率、咳嗽癥狀評(píng)分、不良反應(yīng)。采用無效（咳嗽癥狀評(píng)分改善率＜30%）、好轉(zhuǎn)（咳嗽癥狀評(píng)分改善率在30%~70%）、顯效（咳嗽癥狀評(píng)分改善率在70%~95%）、痊愈（咳嗽癥狀評(píng)分改善率＞95%）四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估藥物治療的總有效率。好轉(zhuǎn)+顯效+痊愈=總有效。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究內(nèi)容不是關(guān)于感染后咳嗽，或?yàn)榉胃腥拘钥人?；干預(yù)措施不是蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美或其中一種藥物聯(lián)合其他治療措施；研究類型不是RCT；資料不全或無法獲得全文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表；無對(duì)照組。

1.2 檢索策略 在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wan fang）、PubMed等數(shù)據(jù)庫，使用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，并且追溯、閱讀RCT或綜述的參考文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)檢索詞：蘇黃止咳膠囊；阿斯美；復(fù)方甲氧那明膠囊；感染后咳嗽。英文文獻(xiàn)檢索詞：Suhuangzhike cough capsules；Asmeton；Compound methoxamine capsules；Post-infection cough。檢索年限為從建庫至2020年12月。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名或2名以上的研究者各自單獨(dú)閱讀文獻(xiàn)，從而完成資料的提取，該過程依據(jù)已有的數(shù)據(jù)提取標(biāo)準(zhǔn)形式進(jìn)行，當(dāng)想法不同時(shí)，則需進(jìn)行討論達(dá)成一致。利用EndNote X8軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)并管理剩余文獻(xiàn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獲得的資料分別為第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、總有效率、咳嗽癥狀評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，指標(biāo)包括：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否分配隱藏；（3）使用盲法的情況；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否不全；（5）結(jié)果報(bào)告是否具有選擇性；（6）其他的偏倚[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Review Manager 5.4進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料基于優(yōu)勢比（OR）進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）進(jìn)行檢驗(yàn)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間表示。I2檢驗(yàn)用來檢驗(yàn)異質(zhì)性，對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P≤0.05，I2≥50%，提示所納文獻(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＞0.05，I2＜50%，提示所納文獻(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析[7]。發(fā)表偏倚檢驗(yàn)用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 采用上述檢索辦法在數(shù)據(jù)庫中初步檢索后共獲得115篇文獻(xiàn)，查看論文題目及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)、無關(guān)文獻(xiàn)、無對(duì)照組文獻(xiàn)、干預(yù)措施不一致文獻(xiàn)、無研究所需結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)109篇，最終納入6篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。檢索流程見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2納入研究基本特征 納入了6項(xiàng)[8~13]研究，共627例患者，以蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽作為試驗(yàn)組，阿斯美或蘇黃止咳膠囊單藥治療或其他藥物聯(lián)合治療作為對(duì)照組，共有3個(gè)結(jié)局觀察指標(biāo)，分別為總有效率、咳嗽癥狀評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。見表1。

表1 納入研究基本特征（±s）

表1 納入研究基本特征（±s）

注：①總有效率；②咳嗽癥狀評(píng)分；③惡心；④心慌/心悸；⑤胃部不適；⑥嗜睡。

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2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)6篇[8~13]研究中有4篇[8~10，12]文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表法分組，但6篇研究均未進(jìn)行分配隱藏、盲法描述。見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率的Meta分析 納入的6篇文獻(xiàn)[8~13]均報(bào)道了總有效率，對(duì)總有效率進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.99，I2=0%），所納文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖4。

圖4 總有效率的Meta分析

2.4.2 咳嗽癥狀評(píng)分的Meta分析3篇文獻(xiàn)[10~12]報(bào)道了咳嗽癥狀評(píng)分，對(duì)咳嗽癥狀評(píng)分進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.000 4，I2=87%），所納入研究有一定的異質(zhì)性，故用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的咳嗽癥狀評(píng)分比對(duì)照組低，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖5。

圖5 咳嗽癥狀評(píng)分的Meta分析

2.4.3 不良反應(yīng)的Meta分析 （1）惡心：有6篇文獻(xiàn)[8~13]報(bào)道了惡心發(fā)生的情況，對(duì)發(fā)生惡心的情況進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.80，I2=0%），所納文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[RR=1.36，95%CI（0.55，3.37），P=0.50]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組惡心的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（2）心慌/心悸：有4篇文獻(xiàn)[9~12]報(bào)道了心慌/心悸的發(fā)生情況，對(duì)發(fā)生心慌/心悸的情況進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.71，I2=0%），所納文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[RR=0.63，95%CI（0.16，2.44），P=0.50]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組心慌/心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（3）胃部不適：有4篇文獻(xiàn)[9~12]報(bào)道了胃部不適發(fā)生的情況，對(duì)發(fā)生胃部不適的情況進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.70，I2=0%），所納文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[RR=1.19，95%CI（0.38，3.75），P=0.77]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組胃部不適不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；（4）嗜睡：有4篇文獻(xiàn)[9~12]報(bào)道了嗜睡發(fā)生的情況，對(duì)發(fā)生嗜睡的情況進(jìn)行異質(zhì)性分析（P=0.95，I2=0%），所納文獻(xiàn)無明顯的異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析[RR=0.79，95% CI（0.21，3.02），P=0.73]，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組嗜睡的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見圖6、圖7、圖8、圖9。

圖6 惡心發(fā)生的Meta分析

圖7 心慌/心悸發(fā)生的Meta分析

圖8 胃部不適發(fā)生的Meta分析

圖9 嗜睡發(fā)生的Meta分析

2.4.4 發(fā)表偏倚 一般會(huì)用漏斗圖檢測?？傆行仕C萃分析的漏斗圖左右兩邊大致對(duì)稱，提示無明顯的發(fā)表偏倚。漏斗圖的不對(duì)稱檢驗(yàn)采用Stata16.0軟件完成，Begg法所得結(jié)果為P=0.133（＞0.05），提示無明顯的發(fā)表偏倚。見圖10。

圖10 總有效率薈萃分析的漏斗圖

2.4.5 敏感性分析 采用Stata16.0軟件進(jìn)行有效率的敏感性分析，結(jié)果顯示，逐一剔除納入研究之后合并的效應(yīng)量仍在95%CI內(nèi)，均未從本質(zhì)上影響結(jié)果，因此有效率的薈萃分析結(jié)果較為可信。見圖11。

圖11 敏感性分析圖

3 討論

感染后咳嗽在臨床上極為常見，具有呼吸道感染病史的患者感染后咳嗽發(fā)病率為11%~25%[14]。該病具有自限性，大部分患者的疾病轉(zhuǎn)歸為自行緩解，但不恰當(dāng)?shù)挠盟?，不僅不能緩解癥狀，甚至可能延誤病情，嚴(yán)重者還會(huì)對(duì)身體造成損害，使患者造成精神及心理方面的負(fù)擔(dān)，產(chǎn)生焦慮或抑郁等情緒，從而影響患者的生活及工作質(zhì)量[15]。新版《咳嗽的診斷與治療指南》建議：輕微咳嗽者，其癥狀可自行改善，一般無須治療；劇烈咳嗽者，阿斯美及中成藥療效尚可，但不建議使用抗生素及激素治療[2]。結(jié)合該指南建議，感染后咳嗽以對(duì)癥治療為主，在服用西藥的同時(shí)聯(lián)合中成藥治療，其止咳效果顯著，受到了越來越多臨床醫(yī)生的肯定，西藥阿斯美及中成藥蘇黃止咳膠囊有確切的臨床療效，現(xiàn)應(yīng)用十分廣泛，可在一定程度上減輕患者被咳嗽困擾的痛苦。感染后咳嗽與“風(fēng)邪”有直接關(guān)系，治療的關(guān)鍵在于解痙止咳、疏風(fēng)宣肺。蘇黃止咳膠囊具有收斂肺氣、利咽止癢、疏解氣道痙攣、止咳化痰、疏散風(fēng)邪等功效，治療感染后咳嗽療效確切[16]，它的主要成分有地龍、紫蘇葉、麻黃、枇杷葉及紫蘇子等中草藥。麻黃功效為發(fā)汗解表、宣肺止咳[17]；地龍功效為清熱止驚、通絡(luò)平喘；紫蘇葉具有和氣行胃、解表散寒的功效[18]；枇杷葉功效為消痰定喘、清肺止咳[19]；紫蘇子可降氣祛痰，止咳平喘[20]。復(fù)方甲氧那明膠囊（阿斯美）主要由那可丁、氨茶堿、鹽酸甲氧那明及馬來酸氯苯那敏組成，這些成分組合為制劑后產(chǎn)生了相加、協(xié)同作用[21]。那可丁是一種外周鎮(zhèn)咳藥；氨茶堿可以抑制支氣管平滑肌痙攣、緩解支氣管黏膜水腫；鹽酸甲氧那明可減輕氣道阻塞，降低氣道高反應(yīng)[21~23]?？菇M胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）可抑制炎癥介質(zhì)的釋放[24]。

本研究納入的6篇文章都評(píng)估了蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的有效率；其中有3篇文獻(xiàn)闡述了咳嗽癥狀評(píng)分；6篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生惡心不良反應(yīng)的情況，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生心慌/心悸不良反應(yīng)的情況，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生胃部不適不良反應(yīng)的情況，4篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生嗜睡不良反應(yīng)的情況。薈萃分析結(jié)果顯示：蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.12，95%CI（0.06，0.24），P＜0.000 01]；咳嗽癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.61，95%CI（-0.73，-0.50），P＜0.000 01]；且與對(duì)照組相比并未增加胃部不適、惡心、嗜睡、心慌等不良反應(yīng)的發(fā)生。提示蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽具有確切的療效且安全可靠，為感染后咳嗽的治療提供了新的方向。但是本研究存在的一些不足，影響了對(duì)阿斯美聯(lián)合蘇黃止咳膠囊治療感染后咳嗽臨床療效的評(píng)價(jià)：（1）由于所納入文獻(xiàn)中患者的年齡、性別、病程不完全相同，因此各研究之間存在著不同程度上的異質(zhì)性；（2）6篇文獻(xiàn)中有4篇進(jìn)行了隨機(jī)數(shù)字表法分組，文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，但研究所納入樣本量較少，對(duì)研究結(jié)果的可靠性有一定影響；（3）納入的研究均為陽性結(jié)果，不排除有陰性結(jié)果研究未被發(fā)表的可能。綜上所述，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合阿斯美治療感染后咳嗽的臨床療效需要設(shè)計(jì)合理、更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的精密研究，更好、更權(quán)威地評(píng)估其臨床療效及不良反應(yīng)，從而指導(dǎo)臨床用藥。