劉 潔 任利霞

1.黃河三門峽醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，河南三門峽472000；2.黃河三門峽醫(yī)院藥學(xué)部，河南三門峽472000

缺血性腦卒中又稱作腦梗死，是由局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致腦組織損傷等的一種腦組織缺氧性壞死疾病[1]。研究顯示，約35%的急性缺血性腦卒中患者會(huì)在發(fā)病后3個(gè)月發(fā)生認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2-3]。奧拉西坦是一種γ-氨基丁酸（GABA）類益智藥，能夠改善患者的學(xué)習(xí)能力，保護(hù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)，但也有可能會(huì)使患者出現(xiàn)精神興奮和睡眠障礙等情況[4]。腦卒中在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中歸屬于中風(fēng)的范疇，其基本病機(jī)為血瘀阻絡(luò)，因此采用丹紅注射液治療能夠改善血液流動(dòng)情況，有助于患者康復(fù)[5]。同時(shí)，丹紅注射液還能扶正祛邪、醒腦開(kāi)竅，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能和腦組織康復(fù)[6]?；诖?，本研究探究以上兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)缺血性腦卒中患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取黃河三門峽醫(yī)院2015年10月至2018年10月收治的100例缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)長(zhǎng)＜48 h；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》及國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)過(guò)相應(yīng)的影像學(xué)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤或重要臟器器質(zhì)性病變者；②由于其他病因?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)認(rèn)知障礙；③對(duì)奧拉西坦或丹紅注射液過(guò)敏者。通過(guò)抽簽法將100例缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組各50例。觀察組男27例，女性23例；年齡27～83歲，平均（59.19±3.88）歲；平均病程（12.65±8.35）h；病灶位置：?jiǎn)蝹?cè)31例，雙側(cè)19例；文化水平：本科及以上17例，中學(xué)22例，小學(xué)及以下11例。對(duì)照組男26例，女24例；年齡26～82歲，平均（60.04±3.76）歲；平均病程（12.47±8.54）h；病灶位置：?jiǎn)蝹?cè)30例，雙側(cè)20例；文化水平：本科及以上18例，中學(xué)23例，小學(xué)及以下9例。兩組患者性別、年齡、平均病程、病灶位置及文化水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者均知情同意，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

兩組均給予血管擴(kuò)張、溶栓、降顱壓、抗血小板、促進(jìn)細(xì)胞代謝等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧拉西坦（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：262150921，規(guī)格5 ml∶1 g）治療，將其加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注，2.0 g/次，1次/d，治療15 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：15080847，規(guī)格10 ml/支）治療，將20 ml丹紅注射液加入250 ml木糖醇注射液中靜脈滴注，1次/d，治療15 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效評(píng)價(jià) 以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：MoCA評(píng)分＞6分；有效：MoCA評(píng)分4～6分；無(wú)效：MoCA評(píng)分＜4分?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎癥因子指標(biāo) 兩組患者在治療前后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml外周靜脈血，以3000 rpm離心30 min，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購(gòu)自北京百晶生物技術(shù)有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3 蛋白表達(dá)水平 兩組患者在治療前后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 ml外周靜脈血，BCL-2一抗兔多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)abcam公司，BAX一抗兔多克隆抗體購(gòu)自瑞士Enzo life公司，Caspase-3一抗兔多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)abcam公司。二抗山羊抗兔IgG購(gòu)自北京北京百晶生物技術(shù)有限公司。采用蛋白免疫印跡（western blot）法檢測(cè)BCL-2、BAX、Caspase-3蛋白表達(dá)水平，DAB顯色，以GAPDH做內(nèi)參，并采用Image-Pro Plus 6.0軟件分析圖像，統(tǒng)計(jì)BCL-2、BAX、Caspase-3蛋白表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者臨床療效等計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用卡方分割法，炎癥因子水平、蛋白水平等正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究期間無(wú)病例脫落情況發(fā)生。觀察組治療總有效率為96.00%（48/50），明顯高于對(duì)照組的80.00%（40/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前兩組患者IL-6、hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的炎癥因子水平均得到顯著改善，且觀察組各因子水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較（± s）

表2 兩組炎癥因子水平比較（± s）

組別 n IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 50 105.13±10.07 75.02±6.82 17.506 0.000 4.27±1.06 2.19±0.38 13.061 0.000對(duì)照組 50 104.88±9.39 93.16±7.47 6.907 0.000 4.31±1.14 3.36±0.61 5.196 0.000 t值 0.128 6.751 0.182 11.512 P值 0.898 0.000 0.856 0.000

2.3 兩組蛋白表達(dá)水平比較

治療前兩組患者BCL-2、BAX、Caspase-3蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者各蛋白表達(dá)水平得到顯著改善，且觀察組BCL-2水平明顯高于對(duì)照組、BAX及Caspase-3水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組蛋白表達(dá)水平比較（± s）

表3 兩組蛋白表達(dá)水平比較（± s）

組別 n BCL-2 BAX Caspase-3治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值觀察組 50 0.32±0.06 0.88±0.11 31.603 0.000 1.06±0.22 0.32±0.06 22.946 0.000 1.67±0.23 0.58±0.10 30.732 0.000對(duì)照組 50 0.33±0.05 0.59±0.09 17.857 0.000 1.04±0.20 0.61±0.08 14.115 0.000 1.63±0.19 0.92±0.18 19.182 0.000 t值 0.905 14.428 0.476 20.506 0.948 11.676 P值 0.367 0.000 0.635 0.000 0.345 0.000

3 討論

缺血性腦卒中由于發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜、臨床治療難度較大，無(wú)法被徹底根治，及時(shí)恢復(fù)供血可改善患者缺氧表現(xiàn)、縮短病程和減少后遺癥的發(fā)生[9]。但由于該病好發(fā)生于中老年人，出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，多為神經(jīng)認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能障礙[10]。故在缺血性腦卒中的發(fā)病過(guò)程中，及時(shí)改善梗死區(qū)血液循環(huán)、加強(qiáng)神經(jīng)功能保護(hù)，對(duì)減緩疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定意義。中醫(yī)辨證治療在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用越來(lái)越普遍，得到了廣泛肯定。丹紅注射液的主要成分為紅花和丹參提取物，其中紅花能夠潤(rùn)燥散腫，丹參能夠通絡(luò)活血、啟閉開(kāi)竅[11]。奧拉西坦是新一代的腦代謝改善藥物，研究發(fā)現(xiàn)其藥效是吡拉西坦的3～5倍，能夠顯著改善腦組織代謝能力，幫助患者恢復(fù)腦組織缺氧缺血導(dǎo)致的腦功能障礙[12-13]。

認(rèn)知功能對(duì)于缺血性腦卒中患者的生活能力具有較大的影響，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者幾乎無(wú)法正常生活。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示采用奧拉西坦聯(lián)合丹紅注射液治療缺血性腦卒中的效果更佳，可顯著改善患者的認(rèn)知功能。以往研究認(rèn)為，奧拉西坦能夠通過(guò)血腦屏障，有選擇性地作用于紋狀體、海馬體和大腦皮層，并激活、改善和保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞功能[14]。

IL-6是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要因子，能夠促進(jìn)免疫反應(yīng)細(xì)胞的增殖和分化。hs-CRP是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，同時(shí)還是一種致炎因子。hs-CRP能夠通過(guò)激活補(bǔ)體途徑促使心室重構(gòu)，導(dǎo)致心肌受損，加重腦組織供血不足的情況，會(huì)使缺血性腦卒中患者的病情加重。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示奧拉西坦聯(lián)合丹紅注射液治療缺血性腦卒中能夠降低炎癥因子水平，與以往的研究結(jié)果一致[10]。研究發(fā)現(xiàn)[15]，丹紅注射液中的紅花黃色素和丹參酮能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少血小板聚集，調(diào)節(jié)纖維蛋白酶原平衡，同時(shí)丹紅注射液可擴(kuò)張腦部血管，改善血液黏稠度，提高病灶血液流量和營(yíng)養(yǎng)供給。

細(xì)胞凋亡發(fā)生在多個(gè)生理、病理過(guò)程中，BCL-2家族的構(gòu)成比例是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素，BCL-2能夠抑制細(xì)胞凋亡，BAX能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Caspase-3的激活能有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究顯示，BCL-2能夠阻止CytC的釋放，抑制Caspase-3的激活反應(yīng)，從而阻止神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。本研究中，治療后觀察組各項(xiàng)蛋白表達(dá)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。提示奧拉西坦聯(lián)合丹紅注射液治療對(duì)BCL-2、BAX、Caspase-3等的調(diào)節(jié)作用更加顯著，可通過(guò)對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制來(lái)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，從而促進(jìn)缺血腦卒中患者康復(fù)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用奧拉西坦和丹紅注射液的治療方案能夠有效提高缺血性腦卒中的臨床療效，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，這可能與其對(duì)BCL-2、BAX、Caspase-3蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)作用有密切關(guān)系。本研究入選病例有限，且隨訪時(shí)間較短，結(jié)果可能產(chǎn)生誤差，聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期效果還有待于大樣本研究，在今后的研究中希望可以擴(kuò)大樣本量以及進(jìn)行多中心的試驗(yàn)證實(shí)。