李亭 郭姍姍 李倩 盧敬釵 劉洋 張丹

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白異常折疊和聚集為主要特征的臨床常見(jiàn)疾病，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病中排第二位，且發(fā)病率不斷增加，20年后全球PD患者預(yù)計(jì)將增加1倍，人數(shù)超過(guò)1 000萬(wàn)[1]。PD患者臨床除表現(xiàn)出典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，還有著甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的胃腸道癥狀，特別是便秘。目前，PD的治療仍以多巴胺替代改善運(yùn)動(dòng)癥狀等為主，效果有限，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)有效緩解，仍迫切需要對(duì)PD發(fā)病機(jī)制及治療手段等進(jìn)行更加深入的研究。近年來(lái)，隨著腸道菌群失調(diào)對(duì)人體疾病影響的不斷研究，發(fā)現(xiàn)PD患者廣泛存在腸道菌群失調(diào)，而紊亂的腸道微生態(tài)可產(chǎn)生多種致病物質(zhì)如短鏈脂肪酸，通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸可影響到腦中多巴胺的合成，因而影響到PD的病生理發(fā)展及疾病預(yù)后，可能是PD發(fā)病的始動(dòng)因素[2]。腸道微生物制劑移植即糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)已在許多臨床疾病治療上進(jìn)行研究，且取得一定的療效，輔助治療PD雖缺乏特異性，但可通過(guò)促進(jìn)恢復(fù)腸道菌群正常組成、重建腸道微生態(tài)，進(jìn)而維持大腦穩(wěn)態(tài)，起一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)改善患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量可有重要獲益。本文將對(duì)FMT用來(lái)輔助治療PD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行 綜述。

1 腸道微生態(tài)與FMT

1.1 腸道微生態(tài) 腸道中含有人體最大最復(fù)雜的微生物群落，由上千種細(xì)菌及真菌、病毒等組成，數(shù)量達(dá)百萬(wàn)億級(jí)，以埃希菌屬、鏈球菌屬、梭菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬等構(gòu)成正常菌群，與人體相互作用構(gòu)成腸道微生態(tài)，參與機(jī)體免疫、代謝、營(yíng)養(yǎng)支持等諸多病生理過(guò)程，并可與內(nèi)外環(huán)境相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體健康和疾病狀態(tài)，當(dāng)某些疾病引起菌群失調(diào)時(shí)通過(guò)FMT糾正紊亂的腸道菌群、構(gòu)建新的腸道微生態(tài)可達(dá)到對(duì)某些疾病起到一定治療作用[3,4]。

1.2 FMT的應(yīng)用 FMT是以經(jīng)嚴(yán)格篩選后健康供體糞便中提取的菌群為基礎(chǔ)摻入微生物的代謝產(chǎn)物及天然抗菌物質(zhì)等制成的腸道微生物制劑，通過(guò)鼻腸管移植、口服膠囊移植、內(nèi)鏡下噴灑移植等方式移植到患者腸道重建腸道微生態(tài)的過(guò)程[5]，作為一種相對(duì)安全的治療方式，除對(duì)炎癥性腸病特別是潰瘍性結(jié)腸炎[6]、腸易激綜合征[7]等腸道疾病有重要的治療價(jià)值外，也給非酒精性脂肪性肝病[8]、代謝性疾病如肥胖[4]、自身免疫性疾病如自身免疫性胰腺炎[9]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[10]及腫瘤性疾病[11]等腸外疾病的治療提供新的研究方向，目前已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于難辨梭狀芽胞桿菌反復(fù)感染的治療，治愈率可達(dá)90%左右[12]，但對(duì)多數(shù)疾病的治療還處于研究實(shí)驗(yàn)階段，其治療機(jī)制、有效性、遠(yuǎn)期受益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等尚不明確。

關(guān)于FMT治療有效的判定尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為患者移植后癥狀消失或移植后8周內(nèi)癥狀沒(méi)有復(fù)發(fā)提示治療有效[13]。FMT在治療過(guò)程中也存在一定不良反應(yīng)的發(fā)生，可能與宿主對(duì)移植糞菌的耐受性差等有關(guān)。此外，還有可能因移植物篩查不嚴(yán)引起移植后獲得性疾病。目前已知的癥狀包括發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉等，癥狀多較輕，可自行緩解。未來(lái)，關(guān)于FMT治療的有效性和安全性也是其研究中需關(guān)注的核心問(wèn)題。

2 腸道微生態(tài)與PD相互作用機(jī)制

2.1 腸道菌群-腸-腦軸 腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，除了腦內(nèi)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，也與腸道微生態(tài)有一定關(guān)聯(lián)，而腸道菌群-腸-腦軸就是這當(dāng)中的橋梁，存在著腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的雙向調(diào)節(jié)[14]。一方面腸道菌群及其代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸可通過(guò)免疫、神經(jīng)等方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及免疫細(xì)胞活動(dòng)、調(diào)節(jié)血腦屏障的形成及保持其完整性、調(diào)節(jié)精神狀態(tài)及行為等；另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)內(nèi)分泌、神經(jīng)等方式影響到腸道的運(yùn)動(dòng)及腸道分泌功能等進(jìn)而影響到腸道菌群的數(shù)量及組成[14-16]。腸道菌群-腸-腦軸調(diào)節(jié)功能的實(shí)現(xiàn)可能依賴于腸道菌群和腸黏膜上皮屏障、腸道的免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)通路的相互作用[17]，而腸道微生態(tài)與腦穩(wěn)態(tài)間相互作用的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2.2 PD對(duì)腸道微生態(tài)的影響 研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PD患者在表現(xiàn)出典型的運(yùn)動(dòng)癥狀前數(shù)年已出現(xiàn)便秘等胃腸功能障礙的前驅(qū)癥狀，提示了PD患者存在腸道菌群的失調(diào)[18]。進(jìn)一步的研究分析發(fā)現(xiàn)，PD動(dòng)物模型及患者腸道菌群中雙歧桿菌等“益生菌”相對(duì)豐度下降而促炎性細(xì)菌的相對(duì)豐度增加，菌群的失調(diào)及其代謝產(chǎn)物的異常導(dǎo)致腸道屏障功能破壞、抗炎能力減弱，增加炎癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19,20]。并且，PD患者腸道菌群失調(diào)還表現(xiàn)在普雷沃菌的減少、艾克曼菌的增加，前者產(chǎn)生的黏蛋白在維護(hù)腸道屏障完整性上發(fā)揮作用，而后者則通過(guò)分解黏液層破壞腸道屏障[21,22]。更有學(xué)者提出，PD患者腸道菌群變化主要表現(xiàn)在產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少，這促進(jìn)了α-突觸核蛋白在腸道的聚集，進(jìn)而促進(jìn)PD的發(fā)展[23]。α-突觸核蛋白為一小分子神經(jīng)元蛋白，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)突觸可能發(fā)揮保護(hù)作用。當(dāng)α-突觸核蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)異常聚集和沉積時(shí)，可導(dǎo)致包括PD在內(nèi)的突觸核蛋白病。以往研究已證實(shí)，PD患者血漿具有促進(jìn)α-突觸核蛋白聚集的作用，這與血漿中利于α-突觸核蛋白磷酸化有關(guān)；且PD血漿促進(jìn)α-突觸核蛋白聚集的能力很可能反映PD腦組織促進(jìn)α-突觸核蛋白聚集的能力[24,25]。α-突觸核蛋白在黑質(zhì)紋狀體的異常聚集可能通過(guò)自噬/溶酶體失調(diào)、突觸功能障礙、線粒體破壞、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等神經(jīng)毒性途徑導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的變性、丟失，進(jìn)而影響多巴胺的正常合成[26]?？偟膩?lái)說(shuō)，PD導(dǎo)致了腸道微生態(tài)的紊亂，腸道菌群的組成和數(shù)量上存在顯著的改變。腸道菌群失調(diào)可能是PD發(fā)病的高危因素，盡管如此，目前證據(jù)尚不足以將菌群失調(diào)作為PD的早期診斷標(biāo)志[2]，未來(lái)可對(duì)PD患者腸道菌群特征進(jìn)行研究總結(jié)，成為早期易患人群篩查的參考指標(biāo)。

2.3 腸道微生態(tài)對(duì)PD的影響 研究表明，PD患者腸道菌群組成改變與其運(yùn)動(dòng)表型相關(guān)，腸道中腸桿菌屬水平與姿勢(shì)不穩(wěn)及步態(tài)困難的嚴(yán)重度呈正相關(guān)，表明腸道菌群組成對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀有影響[27]。事實(shí)上，腸道菌群可通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸影響到腦中多巴胺的合成[28]。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者與其健康配偶的腸道菌群在組成和豐度上存在不同，大腸桿菌屬和志賀桿菌屬的比與病程呈明顯負(fù)相關(guān)，丁曲霉屬和梭菌屬與認(rèn)知障礙相關(guān)[29]。此外，在心理狀態(tài)方面，有焦慮癥狀的PD患者比無(wú)此癥狀的PD患者腸道中具有更高豐度的克拉維酸梭菌，中度抑郁的PD患者比輕度或無(wú)抑郁PD患者腸道中具有更高豐度的小克里斯滕森氏菌、雙胞梭菌及戊酸桿菌[30]。PD患者存在腸道菌群的失調(diào)，同時(shí)，失調(diào)的菌群可能引發(fā)炎癥誘導(dǎo)的α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊，積累在腸道黏膜和黏膜下神經(jīng)纖維，以朊蛋白樣的方式通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸在多巴胺能神經(jīng)元異常聚集，促進(jìn)PD的進(jìn)展[19,20,31]。由此大膽推測(cè)，某些情況下導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生的α-突觸核蛋白，通過(guò)多種途徑到達(dá)多巴胺能神經(jīng)元并異常折疊聚集后，使巴胺神經(jīng)元變性、丟失，多巴胺合成減少，可能是PD發(fā)病的始動(dòng)因素之一。

關(guān)于PD胃腸道起源假說(shuō)早在40年前Braak就已提出，并得到一定的驗(yàn)證。他們通過(guò)尸體解剖發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白在PD患者腸道、黑質(zhì)紋狀體內(nèi)大量沉積，且在腸道的沉積可能早于黑質(zhì)紋狀體，提示了PD最先受到侵害的部位可能在胃腸道，此時(shí)患者并無(wú)典型的臨床癥狀；接著胃腸道沉積的α-突觸核蛋白通過(guò)腸-腦軸傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)并聚集、沉積，最終導(dǎo)致了PD等突觸核蛋白病[32]。之后的幾十年，相關(guān)學(xué)者熱衷于α-突觸核蛋白從胃腸道轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究論證，證實(shí)了異常的α-突觸核蛋白最先聚集于胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)，并通過(guò)迷走神經(jīng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞[32,33]。腸道菌群紊亂可能是PD的潛在危險(xiǎn)因素，早期從胃腸道組織中檢測(cè)是否存在α-突觸核蛋白異常聚集，可能成為早期診斷PD易患人群的關(guān)鍵證據(jù)之一[31]。

3 FMT輔助治療PD的應(yīng)用

PD可引起腸道菌群失調(diào)，反過(guò)來(lái)失調(diào)的腸道菌群也可促進(jìn)PD的進(jìn)展，基于此，通過(guò)增加腸道益生菌數(shù)量、恢復(fù)腸道菌群正常組成、重建腸道微生態(tài)，在理論上對(duì)改善PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀可能起到一定輔助治療作用。鑒于口服益生菌乳制品、益生菌膠囊及某些抗生素有助于腸道正常菌群的重建，特將此亦歸為FMT治療方式之一。

3.1 益生菌對(duì)改善PD癥狀的影響 研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給伴有便秘的PD患者飲用含益生菌的乳制品后，PD患者排便次數(shù)明顯增多[34,35]，胃腸道癥狀顯著改善，但運(yùn)動(dòng)癥狀的改善不明顯。在PD常規(guī)治療用藥多巴絲肼治療基礎(chǔ)上，通過(guò)給PD患者加用枯草桿菌三聯(lián)活菌調(diào)整腸道菌群后，不僅有效地改善PD患者的便秘癥狀及焦慮睡眠等心理狀態(tài)，還一定程度上增強(qiáng)了多巴絲肼的療效，促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)癥狀的改善[36]，提示了腸道菌群對(duì)于內(nèi)源性多巴胺合成有重要作用。此外，PD患者在接受萬(wàn)古霉素、甲硝唑等抗生素治療胃腸道癥狀后，隨著對(duì)腸道致病菌的抑制，腸道有益菌數(shù)量逐漸增加，正常的腸道菌群不斷恢復(fù)，不僅使PD患者的胃腸道癥狀得到有效改善，震顫等神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)癥狀亦有所減輕[37,38]，這些都提示了重建腸道微生態(tài)對(duì)改善PD癥狀的重要輔助治療價(jià)值。類似這種給予PD患者含益生菌乳制品、益生菌膠囊或某些抗生素后使PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀得到一定改善的研究還有很多，然而，上述這些方式由于益生菌種類、組成以及數(shù)量等原因，只能有限地重建腸道微生態(tài)，因而治療的作用也受到局限，而FMT可以給PD患者提供更廣譜的益生菌。目前，對(duì)于通過(guò)FMT輔助治療PD的相關(guān)研究特別是機(jī)制研究還處于起步階段，需要大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累。

3.2 經(jīng)結(jié)腸鏡 FMT治療PD的臨床研究 經(jīng)結(jié)腸鏡下噴灑菌液的FMT方式可更加直接有效地重建腸道微生態(tài)，避免了胃液等對(duì)益生菌的破壞。Huang等[10]對(duì)1例伴便秘的老年P(guān)D患者進(jìn)行結(jié)腸鏡下FMT后，患者便秘等胃腸道癥狀明顯改善，并且雙腿震顫在FMT治療后1周幾乎消失，但在FMT后2個(gè)月時(shí)右下肢復(fù)發(fā)，提示FMT對(duì)PD治療有效，且更適合伴有胃腸道癥狀的患者，但有癥狀復(fù)發(fā)的可能。薛劉軍等[39,40]先后對(duì)2例中老年P(guān)D患者進(jìn)行結(jié)腸鏡下FMT治療，發(fā)現(xiàn)治療4周后患者便秘、心境障礙、睡眠質(zhì)量等非運(yùn)動(dòng)癥狀均明顯改善，治療8周后震顫及運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀也明顯改善，提示FMT對(duì)PD治療的有效性，且可能成為特殊情況下替代多巴胺能藥物治療PD的手段。在此基礎(chǔ)上，薛劉軍等[41]又對(duì)FMT治療PD患者便秘的有效性及安全性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)22例入組患者隨訪12周后，臨床總有效率為100%，且安全性高，僅有少數(shù)患者在前2周出現(xiàn)排氣增多、輕微腹瀉及腹痛等短暫不良反應(yīng)，2周后上述不良反應(yīng)均消失。同時(shí)患者的運(yùn)動(dòng)及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀都有一定改善。薛劉軍團(tuán)隊(duì)的研究同樣發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療12周后，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)出現(xiàn)反彈[39,40]，暴露出FMT治療PD的時(shí)效性問(wèn)題。因而在未來(lái)的研究中，需要建立通過(guò)改變FMT的單次菌液用量、治療頻次及周期等個(gè)體化治療方案以及合理的隨訪周期來(lái)解決癥狀復(fù)發(fā)的問(wèn)題。

3.3 膠囊式FMT治療PD的臨床研究 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究中，采取口服“腸菌膠囊”的形式對(duì)患有腸易激綜合征的PD患者進(jìn)行FMT治療，每周1次，連續(xù)治療3周，8周內(nèi)連續(xù)隨訪結(jié)果表明PD患者胃腸道癥狀顯著改善，且安全性良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)[42]。這種膠囊形式的FMT對(duì)患者侵入性創(chuàng)傷小，患者痛苦少且依從性高。但該研究關(guān)于FMT對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀及心境障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善是否有效還在隨訪觀察，需進(jìn)一步的分析論證[42]。美國(guó)一項(xiàng)正在開(kāi)展的臨床研究中，采取給患者口服糞菌凍干態(tài)膠囊的方式治療PD，評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況，并檢測(cè)治療前后腸道菌群多樣性及豐度改變。這種糞菌凍干態(tài)膠囊的安全性及有效性研究已在治療難辨梭狀芽胞桿菌反復(fù)感染的小鼠模型上取得很好的效果，但對(duì)PD患者還需大量前瞻性及隨機(jī)雙盲臨床研究[43]。

3.4 FMT治療PD的機(jī)制研究 腸道微生態(tài)紊亂誘導(dǎo)了腸道炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，引起α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊與聚集，通過(guò)腸-腦軸的傳遞、轉(zhuǎn)移，破壞黑質(zhì)紋狀體正常功能，使多巴胺神經(jīng)元丟失，最終造成多巴胺含量減少。從這個(gè)角度考慮，F(xiàn)MT治療PD的機(jī)制可能與減輕或抑制腸道炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)、進(jìn)而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)有關(guān)[2,32]。

分子機(jī)制研究方面，Sun等[44]將正常小鼠糞菌移植到PD模型小鼠腸道后，PD模型小鼠腸道微生態(tài)紊亂得到改善，同時(shí)，中腦內(nèi)多巴胺含量增加，提示FMT有助于PD的治療；并且，研究還發(fā)現(xiàn)FMT削減了中腦黑質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少Toll樣受體4/腫瘤壞死因子-α(toll-like receptor 4/tumor necrosis factor-α,TLR4/TNF-α)通路信號(hào)分子的表達(dá)，進(jìn)而抑制了神經(jīng)炎性反應(yīng)。最近的研究也發(fā)現(xiàn)TLR4介導(dǎo)的炎癥通路在PD小鼠神經(jīng)炎癥中起重要作用[45]，提示了TLR4通路在FMT治療PD中的作用。Vanessa等[46]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)6-羥多巴胺誘導(dǎo)的PD小鼠模型經(jīng)口給予雙歧桿菌和乳酸桿菌復(fù)合制劑SLAB51后，有效保護(hù)了多巴胺神經(jīng)元、改善了PD小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SLAB51可以調(diào)節(jié)腦中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BNDF)通路，增加神經(jīng)保護(hù)蛋白水平，抵抗神經(jīng)死亡，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[46]。并且研究還發(fā)現(xiàn)SLAB51可以恢復(fù)核因子相關(guān)因子2/血紅素氧化酶-1(nuclear factor erythroid-2-related factor 2/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)通路的活性、抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa beta,NF-κB)激活，起到抗炎作用；通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化物起到抗氧化的作用[46]。同樣，對(duì)6-羥多巴胺誘導(dǎo)的PD小鼠模型經(jīng)口給予不可吸收的復(fù)合抗生素后，可以發(fā)現(xiàn)PD小鼠腸道微生態(tài)重建后多巴胺神經(jīng)元丟失程度有所減輕，紋狀體體內(nèi)促炎因子環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)及TNF-α表達(dá)減少，進(jìn)而改善了PD小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙[47]。由于不同的研究所采取的FMT方式、移植菌群種類及組成等的差異，導(dǎo)致重建的腸道菌群亦各不相同，因而對(duì)FMT治療PD的分子機(jī)制研究會(huì)帶來(lái)一些不確定的干擾。目前關(guān)于機(jī)制的相關(guān)研究還太少，更無(wú)PD患者接受FMT后腸道、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等α-突觸核蛋白變化的直接研究，這些也給FMT治療PD的分子機(jī)制研究帶來(lái)更多的挑戰(zhàn)。

回歸到PD的主要病理特征—黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白異常折疊和聚集這一角度上，既然α-突觸核蛋白在黑質(zhì)紋狀體的異常聚集可通過(guò)自噬/溶酶體失調(diào)、突觸功能障礙、線粒體破壞、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等神經(jīng)毒性途徑導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的變性、丟失，進(jìn)而影響多巴胺的正常合成引起PD，那么，通過(guò)靶向α-突觸核蛋白的產(chǎn)生、聚集、擴(kuò)散等途徑，可能是未來(lái)治療PD的重要研究方向，具體的策略包括：(1)受體阻斷策略，其中假定α-突觸核蛋白受體可以被阻斷，從而抑制α-突觸核蛋白的擴(kuò)散，α-突觸核蛋白擴(kuò)散的減少也將減少了可用于聚集和破壞黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量；(2)使用特異性小分子來(lái)靶向α-突觸核蛋白聚集；(3)免疫治療；(4)通過(guò)增加自噬/溶酶體通量來(lái)增加α-突觸核蛋白的降解[26]。雖然目前關(guān)于FMT治療PD與α-突觸核蛋白變化的關(guān)系還不十分清楚，但給相關(guān)分子機(jī)制的研究提供了十分重要的方向。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道產(chǎn)生短鏈脂肪酸細(xì)菌的減少可促進(jìn)α-突觸核蛋白在腸道的聚集，進(jìn)而促進(jìn)PD的發(fā)展[23]；而單鏈脂肪酸丁酸鈉可通過(guò)重組人自噬相關(guān)蛋白5(recombinant human autophagy related 5,ATG5)依賴和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/the mammalian target of Rapamycin,PI3K/Akt/mTor)相關(guān)的自噬途徑引起α-突觸核蛋白的降解[48]，因而可推測(cè)FMT重建腸道微生態(tài)后增加短鏈脂肪酸表達(dá)，通過(guò)自噬等途徑減少了α-突觸核蛋白表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮對(duì)PD的治療作用。當(dāng)然關(guān)于短鏈脂肪酸對(duì)α-突觸核蛋白表達(dá)、聚集影響的相關(guān)研究還較少，機(jī)制亦不清楚，還需大量研究來(lái)分析論證FMT對(duì)短鏈脂肪酸、α-突觸核蛋白以及多巴胺的影響。

總的來(lái)說(shuō)，上述這些分子機(jī)制研究還是一定程度上提示了抗炎、抗氧化、糾正短鏈脂肪酸等腸道益生菌產(chǎn)物表達(dá)、抑制α-突觸核蛋白對(duì)多巴胺合成的影響在FMT治療PD中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的重要作用，也反映出FMT對(duì)預(yù)防、治療或者輔助治療PD、延緩PD病情進(jìn)展的重要價(jià)值。目前，關(guān)于FMT治療PD的分子機(jī)制研究還很少，F(xiàn)MT治療PD的安全性、有效性等問(wèn)題還需進(jìn)一步解決。未來(lái)也需建立起規(guī)范的適合PD患者的FMT治療路徑，使其可以真正成為阻止PD進(jìn)展、改善患者生存質(zhì)量的有效治療手段之一。

綜上所述，腸道微生態(tài)可通過(guò)腸道菌群-腸-腦軸與PD間建立密切的相互聯(lián)系。當(dāng)腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂，誘導(dǎo)了腸道炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起α-突觸核蛋白的聚集與沉積，通過(guò)腸-腦軸的傳遞、轉(zhuǎn)移到多巴胺神經(jīng)元而沉積，借助自噬/溶酶體失調(diào)、突觸功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等神經(jīng)毒性途徑破壞黑質(zhì)紋狀體正常功能，使多巴胺神經(jīng)元丟失，最終造成多巴胺含量減少，影響PD的發(fā)生發(fā)展。依靠FMT的生物干預(yù)方式，重建正常的腸道微生態(tài)，通過(guò)抗炎、抗氧化、糾正短鏈脂肪酸等腸道益生菌產(chǎn)物表達(dá)、抑制α-突觸核蛋白等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的重要作用，有效改善PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀，可能成為未來(lái)阻止PD進(jìn)展、改善PD患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的有效輔助治療手段。目前，關(guān)于FMT治療PD的相關(guān)機(jī)制還未完全闡明，仍需大量研究，α-突觸核蛋白這一PD發(fā)病的核心蛋白在FMT治療PD中的作用以及靶向α-突觸核蛋白治療PD將是今后研究的熱點(diǎn)。未來(lái)，除了關(guān)注FMT治療PD的分子機(jī)制外，更多的研究還應(yīng)放在FMT如何更好地治療PD本身上，畢竟現(xiàn)在報(bào)道的相關(guān)臨床研究還很少，也暴露出FMT治療后PD癥狀復(fù)發(fā)等等問(wèn)題，因此大量的臨床探索仍需努力，包括選擇更適合PD患者的菌群供體、制定更合理的治療策略如菌群組成、移植的菌群量、移植周期等等。與此同時(shí)，F(xiàn)MT所可能產(chǎn)生的尚未出現(xiàn)的不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)引起重視。建立起規(guī)范的FMT治療PD路徑任重道遠(yuǎn)，進(jìn)一步科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行呐R床隨機(jī)對(duì)照、雙盲實(shí)驗(yàn)有待開(kāi)展，從而對(duì)FMT治療PD的有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。