王建民，程翠婷，邢亮亮，柴貞，滕偉

(1.河南大學(xué) 研究生院，河南 開封 475000；2. 河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

經(jīng)過支架技術(shù)的不斷成熟，1980年及2000年裸金屬支架和藥物洗脫支架開始在臨床工作中運用[1]。但研究表明，臨床常用的金屬支架(bare mental stent，BMS)或藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)植入后存在病變管腔重構(gòu)、支架周邊血栓形成、抗血小板藥物不規(guī)律等原因，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)率分別可達16%～44%和5%～15%[2]。所以藥物球囊的探索就基于能否減少支架的應(yīng)用或支架內(nèi)再狹窄事件的發(fā)生。藥物涂層球囊(drug coated balloon，DCB)的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：擺脫永久留置物的存在、穩(wěn)定血管內(nèi)皮、避免支架血栓、只需短期抗血小板治療等，在現(xiàn)有的部分研究中得到了較為可靠的安全性，尤其是紫杉醇球囊在小血管單純病變中術(shù)后即刻指標(biāo)和隨訪指標(biāo)不遜于可降解支架[3]。但在長期觀察中對于被治療的病變血管可維持多久無再次病變？能否在較大血管、復(fù)雜病變血管中擴大應(yīng)用率？答案仍存在不確定性。所以本文通過研究去認(rèn)識支架內(nèi)再狹窄這一缺點及原因和藥物球囊的優(yōu)點與在不同病變血管中的安全性，希望能降低支架使用和支架內(nèi)再狹窄事件頻率，使患者獲益更多。

1 對于支架內(nèi)再狹窄的認(rèn)識

ISR定義為通過血管造影證實，支架植入狀態(tài)的冠脈管腔狹窄程度達到50%且有臨床伴隨癥狀。ISR的發(fā)生對患者術(shù)后的恢復(fù)狀態(tài)和生活質(zhì)量影響巨大，如：不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死或心臟猝死等不良事件的發(fā)生率明顯升高。研究表明，再狹窄引起的心肌梗死致死率可達20%～40%[4]。值得注意的是，有研究指出，2018年僅重慶市未采取支架植入的心肌梗死患者病死率達37.49/10萬[5]。就上述2種致死率相比而言，支架內(nèi)再狹窄的致死率導(dǎo)致的經(jīng)濟花費和低質(zhì)量生活水平更需要引起重視。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄與以下因素有關(guān)：由于支架植入術(shù)對操作者的要求較高，在早期的再狹窄因素中，術(shù)者可能會因主觀因素低估管腔直徑或高估狹窄程度產(chǎn)生支架選擇誤差或在操作過程中支架膨脹不全，支架兩端血管損傷等情況；或患者過早停止抗血小板治療，導(dǎo)致血栓形成，為再狹窄留下較大隱患；對于遠期狹窄因素來講，支架種類的選擇也會產(chǎn)生不同的結(jié)果，在現(xiàn)有的支架使用選擇范圍中，金屬支架和藥物洗脫支架的再狹窄發(fā)生率均不能小覷[6]?？傮w看來，再狹窄的病理機制并未完全闡述，主要包括管腔的彈性回縮負(fù)性重構(gòu)、支架部位血栓形成、內(nèi)膜損傷脂質(zhì)滲入誘發(fā)炎癥反應(yīng)、細胞外基質(zhì)過度增生和平滑肌細胞增殖以及患者自身狀況(如開口病變、鈣化、完全閉塞狀態(tài)，糖尿病病情和長期吸煙史等)，均是致狹因素的重要環(huán)節(jié)[7]。

2 對于支架內(nèi)再狹窄處理措施的認(rèn)識

支架內(nèi)再狹窄被確診后，多數(shù)人群首先考慮到藥物治療，例如：強化抗血小板治療，延長雙抗療程等對應(yīng)方案，但臨床證實療效并未特別顯著[8]。因而大多數(shù)患者需要經(jīng)過再次介入處理，解決方法包括重新植入新型藥物洗脫支架、生物可降解支架或者使用藥物涂層球囊。藥物洗脫支架植入是常用的處理方式，洗脫支架的機制是置入支架進一步擴張和減少內(nèi)膜組織來擴大管腔，但是無法擺脫增生的內(nèi)膜組織仍然留置于支架內(nèi)這一弊端。所以即使重新植入了新的藥物洗脫支架，病變管腔的最小內(nèi)徑也與首次支架植入時存在差距。隨著技術(shù)的不斷革新，藥物球囊的理論優(yōu)點不斷被發(fā)現(xiàn)，藥物球囊與藥物洗脫支架相比，其無聚合物基質(zhì)，本身不在體內(nèi)留置，從而可逐漸實現(xiàn)管腔內(nèi)無植入物的事實[9]。所以對于再狹窄這一嚴(yán)重問題，是繼續(xù)選擇支架植入還是球囊擴張，值得我們深入思考。

3 藥物球囊運用的機制與種類特點

3.1 藥物球囊運用的機制藥物涂層球囊主要是由擴張導(dǎo)管和覆載在球囊體表的抗內(nèi)皮細胞增殖的藥物構(gòu)成的新型復(fù)合體[10]。其同樣需要通過導(dǎo)絲輸送到病灶，需要進行充分的預(yù)擴張。在發(fā)揮擴張作用之前，處于聚合狀態(tài)，在充盈擴張后，被覆的藥物迅速與血管壁接觸，進而撤出球囊。所以藥物球囊的本質(zhì)是傳遞藥物的載體，并不是可以直接解決再狹窄的武器。且藥物球囊具有使用限制，有關(guān)文章建議，在管腔擴張后未發(fā)現(xiàn)有夾層或存在A、B型夾層以及滿足TIMI血流3級，殘余狹窄未達到30%，是選擇藥物球囊治療的較好指征[11]。

3.2 藥物球囊的種類特點目前藥物球囊攜帶的藥物有紫杉醇和雷帕霉素兩種，所帶藥物具有抑制血管新生內(nèi)膜增殖的作用[12]。雷帕霉素也具有細胞抑制、抗炎等良好的作用，但也有文章指出其存在親脂性較差，組織吸收較慢，不易粘附于球囊體表等缺點，且相關(guān)臨床研究也未有大規(guī)模論證[13]。當(dāng)前在臨床運用中以紫杉醇為主，而使用紫杉醇球囊獲益的同時也有研究表明，其存在涂層顆粒脫落引發(fā)遠期栓塞等安全性問題[14-15]。

4 藥物球囊在多管腔運用中的效果觀察

4.1 藥物球囊在小血管病變的應(yīng)用藥物球囊起始應(yīng)用于小血管的安全性得到廣泛認(rèn)可，Bernardo等[16]同樣在小血管(2.0～2.8 mm)病變再狹窄的研究中，比較了DCB和DES組術(shù)后6個月后狹窄直徑的變化，印證了藥物球囊在小血管應(yīng)用中的安全性是可以信賴的。藥物球囊(paclitaxel-coated balloon，PCB)與普通球囊血管成形術(shù)(plain old balloon angioplasty，POBA)相比，優(yōu)點多于普通球囊成形術(shù)，Rosenfield K等[17]對兩種球囊進行了觀察，兩組12個月的一期通暢率顯示使用藥物球囊的患者一期通暢率(65.2%)優(yōu)于接受常規(guī)血管成形術(shù)(52.6%)的患者(P=0.02)，且藥物球囊成形術(shù)的血栓形成和栓塞事件發(fā)生率較低，安全性較高。

4.2 藥物球囊在較大病變血管中的應(yīng)用在現(xiàn)有的臨床操作中，藥物球囊大多使用于病變較短、直徑較小的血管，Harald等[18]將球囊應(yīng)用于病變血管的直徑擴大至3.5 mm、病變長度至22 mm的支架內(nèi)再狹窄患者，結(jié)果得出，與POBA組相比，36個月后藥物球囊組的靶病變血管重建術(shù)(target lesion revascularization，TLR)率(19.4%)低于POBA組(36.8%)，也間接提示了在大直徑、長病變血管中使用藥物球囊獲益不確定，還需要謹(jǐn)慎考慮。

4.3 藥物球囊在處理支架內(nèi)再狹窄事件的應(yīng)用在支架內(nèi)再狹窄情況下，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者病變管腔不允許再次支架植入，這就需要藥物球囊具有較高的安全性。Xu等[19]、Daniele等[20]對于金屬支架內(nèi)再狹窄(BMS-ISR)患者和藥物洗脫支架(DES-ISR)患者，分別采用了DCB血管成形術(shù)和重復(fù)置入藥物洗脫支架術(shù)，3 a隨訪得出，DCB的使用和DES重復(fù)支架置入治療BMS-ISR同樣有效和安全。Yang等[21]mate分析介紹了使用DCB處理再狹窄可顯著降低晚期管腔丟失，隨訪3 a，靶病變血管重建、靶血管重建、心肌梗死、心源性死亡、支架血栓形成、全因死亡和主要不良心血管事件的總體發(fā)生率無顯著性差異，更加證明了DCB的安全性在治療ISR時不低于DES。另外在Rosli等[22]的隨機對照試驗中也具有相似結(jié)論。

4.4 藥物球囊在分叉病變血管中的應(yīng)用藥物球囊于分叉病變中的應(yīng)用較單根小血管病變應(yīng)用相對較少，張欣欣等[23]在一項小規(guī)模隨機對照臨床實驗中在分支正常的分叉病變中使用藥物球囊，與二代DES組比較，觀察9個月最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)和晚期管腔丟失，結(jié)果顯示DCB組晚期管腔丟失(0.30 mm)低于二代DES組(0.50 mm)(P=0.003)，但復(fù)查MLD，兩組比較其差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為與第二代DES相比，采用DCB得到更低的晚期管腔丟失，具有較為理想的可行性。

由此可見，盡管小血管病變?nèi)砸运幬锴蚰逸^為優(yōu)選，但適應(yīng)癥的探索在逐漸擴大，在分叉、鈣化等復(fù)雜病變的相關(guān)證據(jù)較為缺乏。同時藥物球囊在外周動脈疾病患者的使用中存在長期安全證據(jù)，這也將推動冠狀動脈DCB的使用進程。

5 小結(jié)

2010年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科學(xué)會(ESC/ EACTS)心肌血運重建指南指出，可以考慮藥物球囊在金屬裸支架引起的再狹窄中使用(Ⅱa類)，2014年(ESC/EACTS)指出將使用DCB用于治療ISR的證據(jù)為Ia[24]，由此推動了對于藥物球囊的研發(fā)進展。藥物球囊的出現(xiàn)和不斷研發(fā)是冠脈介入治療的飛躍發(fā)展，目前DCB治療在ISR和小血管病變方面已有明確的適應(yīng)證，對于“介入無植入”這一概念將是一種有益的推波助瀾。但是使其廣泛適用于臨床中的挑戰(zhàn)性依舊很大，還需要更多關(guān)于在其他血管疾病和靶血管適用上的數(shù)據(jù)收集，而且在藥物球囊的釋放模式和新的釋放藥物的研究中需要更科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模的臨床探索，使其理論得以完善，可以和支架相媲美，盡早成為更具有吸引力的選擇方案。