韋金華

【關(guān)鍵詞】 免疫性血小板減少癥;預(yù)后;相關(guān)因素

中圖分類(lèi)號(hào)：R558?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.012

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性血液病[1]，其發(fā)病機(jī)制主要是抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合，介導(dǎo)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血小板數(shù)量減少。全球范圍內(nèi)ITP發(fā)病率約為1∶100 000，成人發(fā)病率約為9.5∶100 000;占所有出血性疾病的30%[2～4]。目前ITP治療方案以藥物治療和脾切除手術(shù)治療為主[5]，但效果均不理想，ITP藥物治療的治愈率僅為30%左右，手術(shù)治療花費(fèi)貴預(yù)后效果較差[6]。了解影響治療效果的因素，對(duì)指導(dǎo)治療和改善預(yù)后期具有積極作用。但目前仍缺乏對(duì)影響ITP預(yù)后因素歸納總結(jié)的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，筆者對(duì)ITP患者的預(yù)后相關(guān)因素展開(kāi)綜述，旨在為ITP個(gè)性化精準(zhǔn)治療提供參考。

1 患者自身基礎(chǔ)因素

1.1 年齡

研究表明，年齡與ITP的病情及預(yù)后密切相關(guān)[7]。年齡因素對(duì)ITP預(yù)后影響主要是由于隨著年齡增長(zhǎng)加大出血的風(fēng)險(xiǎn)及其他并發(fā)癥發(fā)生[8]。根據(jù)患者發(fā)病年齡，可將原發(fā)性免疫性血小板減少癥粗略分為兒童型、成人型及老年型三種類(lèi)型。兒童型ITP發(fā)病年齡多為2～5歲，具有起病快、恢復(fù)快、有自愈性的特點(diǎn)，發(fā)病年齡越小，預(yù)后越好[9]。年齡小于3歲的患兒預(yù)后情況明顯優(yōu)于發(fā)病年齡大于3歲的患兒[10]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)新診斷 ITP兒童發(fā)病年齡<5歲是ITP自愈重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡≥23個(gè)月明顯不利于ITP的預(yù)后[12]。國(guó)外研究報(bào)道的成人ITP年發(fā)病率僅為（2～10）/10萬(wàn)[13]，治療管理方案也比兒童的復(fù)雜，大多數(shù)情況下會(huì)演變?yōu)槁约膊?，顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是經(jīng)過(guò)規(guī)范治療后血小板計(jì)數(shù)仍然小于30×109/L的患者，這類(lèi)患者容易誘發(fā)感染而加速病程進(jìn)展，甚至?xí)鹚劳觥?0歲以上老年人 ITP年發(fā)病率顯著高于青壯年，由于老年人多合并其他慢性基礎(chǔ)性疾病，慢性疾病特征更多，發(fā)生致命性出血、心腦血管疾病、嚴(yán)重感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年輕患者[14]，進(jìn)而影響老年ITP患者的預(yù)后。以上研究提示，年齡嚴(yán)重ITP預(yù)后，對(duì)于不同年齡段的患者應(yīng)提供個(gè)性化治療方案，提高患者預(yù)后。

1.2 病程

ITP根據(jù)病程發(fā)展可分為新診斷（0～3個(gè)月），持續(xù)（3～12個(gè)月）或慢性（>12個(gè)月）[15～16]。在一項(xiàng)針對(duì)ITP死亡患者的研究中，發(fā)現(xiàn)所有ITP死亡患者的死因主要為消化道出血及腦出血，這些死亡ITP患者的病程大多數(shù)都有超過(guò)5年的ITP病史[17]。在長(zhǎng)期的疾病發(fā)展中，慢性ITP的發(fā)病機(jī)制開(kāi)始慢慢復(fù)雜化，不僅體液免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常，細(xì)胞免疫系統(tǒng)也會(huì)出現(xiàn)異常，進(jìn)一步加重了血小板的損害程度。因此，臨床上對(duì)于新發(fā)ITP，應(yīng)及早進(jìn)行規(guī)范合理的治療，避免進(jìn)展為慢性ITP，造成不可逆性損害。

2 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)因素

2.1 血小板參數(shù)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)與 ITP 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有關(guān)[18]。ITP發(fā)病機(jī)制目前主要認(rèn)為由于血液中抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合，破壞血小板，導(dǎo)致血小板水平下降;且在免疫復(fù)合物存在的情況下，血小板會(huì)出現(xiàn)聚集，導(dǎo)致外周血中血小板數(shù)量進(jìn)一步下降。因此，在 ITP診治過(guò)程中，需密切觀察血小板參數(shù)，了解其對(duì)患者病情、治療效果和疾病進(jìn)展的影響。目前，臨床上常用的血小板參數(shù)主要包括有血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、血小板體積分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板壓積（platelet? hematocrit，PCT）等。其中PLT主要反映患者的凝血狀態(tài)，可以反映外周血血小板生成和破壞的平衡情況。PLT的減少會(huì)促使骨髓反應(yīng)性釋放更多的巨血小板，從而增加了MPV和PDW。MPV反映血小板的大小，代表單個(gè)血小板的平均體積。目前已知 MPV并不是血小板大小的簡(jiǎn)單指標(biāo)，MPV可以反映外周循環(huán)中血小板的年齡和血小板數(shù)量，與超微結(jié)構(gòu)、酶活性和功能狀態(tài)密切相關(guān)。不同病因引起血小板減少，MPV反應(yīng)不同。當(dāng)外周損傷加重引起血小板減少，而骨髓增殖功能正常時(shí)，MPV表達(dá)升高，與血小板數(shù)量呈負(fù)相關(guān);如果是骨髓增殖低下引起的血小板減少，MPV表現(xiàn)為降低或不變。PDW主要反映血小板大小異質(zhì)性和分布集中趨勢(shì)，PDW的動(dòng)態(tài)觀察有助于急慢性 ITP的早期診斷和療效評(píng)價(jià)。在骨髓功能正常時(shí)，MPV與PDW呈正相關(guān)，PDW增加可能影響骨髓巨核細(xì)胞倍性數(shù)。通過(guò)綜合分析三者之間的關(guān)系，可以準(zhǔn)確評(píng)估血小板的代謝狀態(tài)。

網(wǎng)狀血小板試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ITP患者治療后PLT和MPV明顯升高，說(shuō)明PLT和MPV是檢測(cè)ITP的有效指標(biāo)之一[19]。另一項(xiàng)國(guó)外研究也證實(shí)，感染性休克患者治療后PDW、PLT、PCT、PDW均顯著升高，其ITP診斷準(zhǔn)確率分別為74.80%、29.27%、32.52%、75.61%，并且PCT的變化與PLT呈正比[20]。國(guó)內(nèi)的研究也證明了這一說(shuō)法，與治療前相比，治療3天后PLT、MPV、PCT顯著升高，治療7天后PLT、PCT、PDW顯著升高[21]。這可能是由于ITP患者治療前血小板大量破壞和巨核細(xì)胞成熟，使 PLT 和 PCT 減少，外周血中出現(xiàn)大量未成熟血小板，治療后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，骨抑制骨髓巨核細(xì)胞生成增多，較小的成熟血小板釋放增多，出現(xiàn)血小板大小不等，PDW增加。以上研究充分證實(shí)了PLT、MPV、PCT和PDW在ITP診治中具有重要價(jià)值，為 ITP患者的診斷和預(yù)后提供了可靠依據(jù)。

2.2 淋巴細(xì)胞絕對(duì)值

淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞。淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（absolute lymphocyte count， ALC）是外周血總數(shù)與白細(xì)胞總數(shù)分別乘以淋巴細(xì)胞數(shù)目的占比。ALC可以用作反映人體免疫功能的參數(shù)，可用于臨床免疫功能監(jiān)測(cè)，療效判斷。研究表明，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是許多血液疾病和實(shí)體瘤的不良預(yù)后重要因素[22]。低淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率是影響血管免疫母細(xì)胞性 T 細(xì)胞淋巴瘤的無(wú)病生存和總生存的獨(dú)立預(yù)后因素[23]。近年來(lái)，T淋巴細(xì)胞異常與 ITP的關(guān)系已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)之一。在新發(fā)ITP患者診斷時(shí)低 ALC（<1.0×109/L）是 ITP患者感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)初診ITP的患者其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于1.070×109/L的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.070×109/L的患者[25]?？梢?jiàn)，淋巴細(xì)胞水平的變化可以反映機(jī)體免疫功能的狀況，機(jī)體的免疫抑制功能降低，自身免疫耐受性不平衡，引起淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化，導(dǎo)致患者體內(nèi)血小板的大量破壞，提示ITP預(yù)后不良。

2.3 miR-155

自身免疫性疾病的特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)失調(diào)，最終導(dǎo)致對(duì)自身抗原的破壞性反應(yīng)。文獻(xiàn)表明，自身免疫性疾病和免疫失調(diào)與適應(yīng)性或先天免疫的靶細(xì)胞和組織中不同的miRNA 表達(dá)變化有關(guān)[26～27]。miR-155 是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究表明，ITP 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中 miR-155 的高表達(dá)與血小板計(jì)數(shù)減少呈正相關(guān)[28]。同時(shí)，與健康人相比，ITP患者外周血中Treg淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯偏低，這些細(xì)胞的抑制功能明顯減弱。據(jù)報(bào)道，包括 miR-155-5p 在內(nèi)的幾種miRNA可能在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能中起主要作用。而淋巴細(xì)胞功能數(shù)量與該疾病的預(yù)后及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，miRNA水平可在分子水平反映機(jī)體免疫功能，為ITP患者預(yù)后判斷提供更加準(zhǔn)確的信息。

2.4 抗核抗體

幾十年來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到 ITP 與其他自身免疫性疾病，尤其是與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）之間的關(guān)聯(lián)。全身性自身免疫性疾病的特征通常是產(chǎn)生識(shí)別多種細(xì)胞質(zhì)和核抗原的自身抗體。自身抗體的產(chǎn)生可能是自身免疫性疾病的先兆，其可能在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月、數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)[29]?？购丝贵w（ANA）檢測(cè)被認(rèn)為是自身免疫性疾病的最佳實(shí)驗(yàn)室篩查。ANA 檢測(cè)陽(yáng)性并不表示自身免疫性疾病，只有20%～33%的ITP患者有ANA檢測(cè)陽(yáng)性。有研究顯示ANA陽(yáng)性可能與較高的慢性 ITP 風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生全身性自身免疫性疾病的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。另一項(xiàng)針對(duì)ANA陽(yáng)性 ITP患者接受類(lèi)固醇治療效應(yīng)的研究表明，ANA陽(yáng)性患者對(duì)類(lèi)固醇治療的反應(yīng)不佳[30]。對(duì)于 ANA 陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始類(lèi)固醇治療后 2 周，血小板計(jì)數(shù)的增加顯著降低。ANA 陽(yáng)性結(jié)果與對(duì)初始類(lèi)固醇治療的反應(yīng)較低和未達(dá)到完全反應(yīng)的可能性較高有關(guān)。

3 出血評(píng)分

臨床中發(fā)現(xiàn)，ITP患者雖然有明顯出血癥狀，但其PLT ≥ 20×109/L，或者PLT ≤ 20×109/L，但實(shí)際上患者僅表現(xiàn)出輕度出血甚至未出血。因此在臨床中僅憑血小板計(jì)數(shù)制定治療方案可能會(huì)由于錯(cuò)誤的判斷而影響治療。另外，在針對(duì)新藥評(píng)估時(shí)，也應(yīng)該同時(shí)包括對(duì)患者出血癥狀改善及血小板計(jì)數(shù)等指標(biāo)。為解決這一問(wèn)題，引入了出血評(píng)分這一概念，目前ITP出血評(píng)分量表已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。

ITP出血評(píng)分量表結(jié)合患者年齡、皮膚、黏膜以及器官指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，臨床相關(guān)或有意義的出血定義為高評(píng)分≥3分。通常認(rèn)為出血評(píng)分低的患者相較于出血評(píng)分高的患者，預(yù)后較好。及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行出血評(píng)分評(píng)估，在綜合評(píng)估分?jǐn)?shù)的指導(dǎo)下制定完善的方案，并在診療過(guò)程中加強(qiáng)隨訪評(píng)估將有益于預(yù)后。

4 總結(jié)與展望

患者發(fā)病年齡、病程、血小板參數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、MicroRNA水平、抗核抗體水平可能是影響 ITP患者預(yù)后的相關(guān)因素。ITP預(yù)后因素眾多且復(fù)雜，仍有許多因素需要進(jìn)一步研究和闡明。只有全面了解ITP的臨床特點(diǎn)，根據(jù)相關(guān)臨床特征和其他特征評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，綜合各種因素進(jìn)行個(gè)體化治療，才能提出更好的治療方案。

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（收稿日期：2021-07-22 修回日期：2021-08-11）

（編輯：梁明佩）