費秀文 ，董愛梅 ，*，郭曉蕙 ，溫冰 ，齊心 ，張麗娜 ，孟民 ，郭宇 ，黃雨澄 ，孔玉俠 ，張晨 ，昊籃 ，王晶晶 ，鄭嘉堂

糖尿病是臨床常見的慢性非傳染性疾病之一，近年來，全球糖尿病患病率快速升高，包過我國在內(nèi)的多個發(fā)展中國家成為“糖尿病重災(zāi)區(qū)”。據(jù)估計，2015年全球年齡介于20～79歲的糖尿病患者數(shù)量約為4.15億，預(yù)計至2040年糖尿病患者數(shù)量將增加至6.42億[1]。心臟自主神經(jīng)病變（CAN）是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，除可導(dǎo)致無痛性心肌梗死、惡性心律失常甚至心源性猝死外，還可導(dǎo)致患者心血管死亡風(fēng)險升高約5倍[2]。糖尿病CAN起病隱匿、進(jìn)展緩慢、癥狀缺乏特異性，易被忽視，但其一旦發(fā)生則很難逆轉(zhuǎn)[3]。本研究為橫斷面研究，旨在探討社區(qū)2型糖尿病患者CAN發(fā)生情況及其分級的影響因素，為早期識別糖尿病CAN提供參考。

本研究背景及價值：

由于糖尿病心臟自主神經(jīng)病變診斷方法較復(fù)雜且診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，因此研究報道的糖尿病心臟自主神經(jīng)病變患病率相差較大，且目前關(guān)于我國社區(qū)2型糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病變患病情況的研究報道缺乏。本研究采用Ewing試驗進(jìn)行心臟自主神經(jīng)病變篩查，其所需設(shè)備簡單、操作方法簡便，是一種社區(qū)適宜的方法，能有效控制醫(yī)療成本。本研究入選對象嚴(yán)格并除外了藥物、疾病、混雜因素對心臟自主神經(jīng)病變的影響，結(jié)果真實可靠，而且是對同一地區(qū)、相同管理模式下的社區(qū)2型糖尿病患者進(jìn)行研究，分析所得心臟自主神經(jīng)病變分級的影響因素及提出的對策更具針對性，在此建議針對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變分級的危險因素積極地對高危人群進(jìn)行篩查，并早期糾正危險因素，以期延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的進(jìn)展，減少糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用Excel表進(jìn)行隨機抽樣，從2018-11-01至2018-12-31在北京市西城區(qū)什剎海社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心6個站點（愛民街站、鼓樓站、百米站、德內(nèi)站、西四站、柳蔭街站）進(jìn)行糖尿病足和糖尿病腎病篩查的2 751例2型糖尿病患者中抽取300例作為研究對象，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期女性；（2）嚴(yán)重心、 腦、腎、肝等重要臟器疾??；（3）精神疾病或軀體殘障；（4）乙醇、藥物濫用；（5）高糖血癥等糖尿病急性并發(fā)癥；（6）長期使用β-受體阻滯劑、β-受體激動劑、洋地黃類等影響心率的藥物；（7）甲狀腺功能異常；（8）電解質(zhì)紊亂；（9）進(jìn)行Ewing試驗存在風(fēng)險，如存在嚴(yán)重高血壓和增殖性視網(wǎng)膜病變等。本研究已通過北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審批〔倫理審批標(biāo)號：（2018）科研第（217）號〕，所有患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對所有患者進(jìn)行面對面問卷調(diào)查、詳細(xì)病史詢問和體格檢查，記錄其姓名、性別、年齡、2型糖尿病病程、身高、體質(zhì)量、吸煙史（連續(xù)或累積吸煙6個月或以上）及用藥情況（口服二甲雙胍、甲鈷胺、B族維生素等），收集糖尿病及高血壓、冠心病、腦血管病、慢性腎臟病等合并癥診治資料，測定空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），并通過靜息痛、皮溫、麻木感、感覺異常、10 g單絲檢查、冷熱覺檢查、音叉檢查、踝反射檢查等判斷周圍神經(jīng)病變并發(fā)情況。

1.3 CAN篩查方法 采用Ewing試驗進(jìn)行CAN篩查，注意囑患者在Ewing試驗前24 h內(nèi)僅進(jìn)行日常輕體力活動并禁止飲用濃茶、咖啡、酒、飲料等。Ewing試驗由臥-立位血壓變化、深呼吸心率差、Valsalva動作指數(shù)3項組成，每項完成后休息10 min再進(jìn)行下一項，具體如下：（1）臥-立位血壓變化：分別于患者臥位安靜10 min后、立刻站立2 min內(nèi)測量血壓，計算收縮壓和舒張壓差值，以收縮壓差≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓差≥10 mm Hg為異常；（2）深呼吸心率差：患者以6次/min的頻率勻速深呼吸，記錄其10 s以上心電圖（包括1個完整呼吸周期）并測量最短和最長RR間期，計算心率差值，以心率差＞10次為正常，≤10次為異常；（3）Valsalva動作指數(shù)：患者以2次/min的頻率緩慢勻速呼吸，吸氣、屏氣15 s后用力吐氣并放松15 s，記錄30 s以上心電圖，計算Valsalva動作中最長RR間期與最短RR間期的比值，以最長RR間期與最短RR間期比值≥1.10為正常，＜1.10 為異常[5-6]。

CAN的診斷及分級參照多倫多糖尿病神經(jīng)病變共識小組制定的《糖尿病心血管自主神經(jīng)病變：臨床影響、評估、診斷和管理》[7]，以臥-立位血壓變化、深呼吸心率差、Valsalva動作指數(shù)均正常為無CAN（0級）；臥-立位血壓變化、深呼吸心率差、Valsalva動作指數(shù)中任一項異常定義為亞臨床（早期）CAN（1級）；深呼吸心率差、Valsalva動作指數(shù)均異常為臨床CAN（2級）；臥-立位血壓變化異常且深呼吸心率差和/或Valsalva動作指數(shù)異常為嚴(yán)重CAN（3級）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，不符合正態(tài)分布者以M（QR）表示；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級的影響因素分析采用有序多分類Logistic回歸分析。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 抽取的300例2型糖尿病患者中241例完成問卷調(diào)查，排除105例不符合標(biāo)準(zhǔn)者后，最終共納入136例患者。136例2型糖尿病患者中男77例，女59例；年齡為46～84歲，平均年齡為（67.4±5.8）歲；2型糖尿病病程為1～36年，平均2型糖尿病病程為（12.1±6.7）年；體質(zhì)指數(shù)（BMI）為18.1～36.0 kg/m2，平均BMI為（25.3±3.2）kg/m2；臥位收縮壓為 105～199 mm Hg，平均臥位收縮壓為（138±17mm Hg）；臥位舒張壓為 57～118 mm Hg，平均臥位舒張壓為（75±10）mm Hg；空腹血糖為4.6～18.9 mmol/L，平均空腹血糖為（7.8±2.4）mmol/L；HbA1c為 4.6%～12.0%， 平 均HbA1c為（7.5±1.3）%；LDL-C 為 1.3～4.8 mmol/L，平均 LDL-C為（2.9±0.8）mmol/L；HDL-C為0.7～2.3 mmol/L，平均HDL-C為（1.4±1.5）mmol/L。有吸煙史者45例（33.09%）；合并癥：高血壓97例（71.32%），冠心病64例（47.06%），腦血管病27例（19.85%），慢性腎臟病14例（10.29%）；并發(fā)周圍神經(jīng)病變91例（66.9%）；用藥情況：口服二甲雙胍76例（55.9%），口服甲鈷胺12例（8.8%），口服B族維生素11例（8.1%）。

2.2 CAN發(fā)生情況及其分級影響因素的單因素分析136例2型糖尿病患者中無CAN（0級）15例（11.0%），亞臨床CAN（1級）38例（28.0%），臨床CAN（2級）57例（41.9%），嚴(yán)重CAN（3級）26例（19.1%）。

2.2.1 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者一般資料比較 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者性別、臥位舒張壓、吸煙史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者年齡、BMI、2型糖尿病病程、臥位收縮壓比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2.2 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者合并癥及并發(fā)癥比較 不同CAN分級2社區(qū)型糖尿病患者高血壓、腦血管病、慢性腎臟病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者冠心病、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2.3 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、LDL-C、HDL-C比較 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、HDL-C比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.2.4 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者用藥情況比較 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者口服二甲雙胍情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者口服甲鈷胺、B族維生素情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.3 社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級影響因素的多因素分析 以單因素分析結(jié)果中P≤0.1的指標(biāo)為自變量（賦值見表5），以CAN分級為因變量進(jìn)行有序多分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、2型糖尿病病程、周圍神經(jīng)病變是社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級的影響因素（P＜0.05，見表6）。

3 討論

糖尿病CAN指排除其他原因后糖尿病患者出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)調(diào)控受損[7-8]，是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病CAN患者可因自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）不平衡（下丘腦心臟中樞紊亂）而出現(xiàn)冠狀動脈缺血、心律失常、“沉默”心肌梗死、嚴(yán)重直立性低血壓和猝死綜合征[7，9-12]。一項Meta分析結(jié)果顯示，無CAN受試者5.5年死亡率約為5%，但出現(xiàn)心血管反射試驗異常者死亡率則增至27%[8，13]。目前，由于CAN診斷方法較復(fù)雜且缺乏相關(guān)大樣本量臨床研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此研究報道的糖尿病患者CAN患病率差異較大，有研究表明1、2型糖尿病患者CAN患病率分別為5.0%、33.3%，且隨著年齡增長和糖尿病病程延長CAN患病率可升高至65.0%[8]。此外，還有研究表明臨床CAN和嚴(yán)重CAN可導(dǎo)致糖尿病患者病死率升高[14]，因此對于糖尿病患者CAN應(yīng)加以重視。

表1 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者一般資料比較（例）Table 1 Comparison of general information in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表2 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者合并癥及并發(fā)癥比較（例）Table 2 Comparison of coexisted disease and complications in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表3 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者空腹血糖、HbA1c、LDL-C、HDL-C比較（例）Table 3 Comparison of FPG，HbA1c，LDL-C and HDL-C in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表4 不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者用藥情況比較（例）Table 4 Comparison of medication usage in community-dwelling type 2 diabetes mellitus patients stratified by CAN grade

表5 社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級影響因素的有序多分類Logistic回歸分析自變量賦值Table 5 Assignment for factors associated with CAN grading in community-dwelling patients with type 2 diabetes mellitus using multinomial and ordinal Logistic regression analyses

表6 社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級影響因素的有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果Table 6 Multinomial and ordinal Logistic regression analyses of factors affecting CAN grading in community-dwelling patients with type 2 diabetes mellitus

CAN的診斷依據(jù)包括Ewing試驗、短期心電圖記錄、心率變異性（HRV）和/或心率震蕩（HRT）、壓力反射敏感性（BRS）、肌肉交感神經(jīng)活動、心血管交感神經(jīng)測試、兒茶酚胺評估、心臟交感影像等[2，15]。本研究采用Ewing試驗這一社區(qū)適宜的方法對2型糖尿病患者進(jìn)行CAN篩查，發(fā)現(xiàn)136例2型糖尿病患者中臨床CAN 57例（41.9%）、嚴(yán)重CAN 26例（19.1%），CAN發(fā)生率達(dá)61.0%，提示社區(qū)2型糖尿病患者CAN患病率較高，應(yīng)予以關(guān)注。需要指出的是，Ewing試驗雖適于在社區(qū)進(jìn)行推廣，但仍需進(jìn)行專門培訓(xùn)，且試驗過程需耗費一定時間，因此如能結(jié)合其他易獲得的臨床資料篩查高危人群將有利于提高CAN篩查效率。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者年齡、BMI、2型糖尿病病程、臥位收縮壓、冠心病發(fā)生率、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、空腹血糖、HbA1c、HDL-C、口服二甲雙胍情況間存在統(tǒng)計學(xué)差異，進(jìn)一步行有序多分類Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、2型糖尿病病程、周圍神經(jīng)病變是社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級的影響因素。結(jié)合文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，既往研究報道的2型糖尿病患者CAN的臨床預(yù)測因子或危險因素還包括血糖控制情況、周圍神經(jīng)病變以外的其他慢性糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。⒛I衰竭、高血壓、吸煙、低HDL-C水平、高LDL-C水平、高三酰甘油水平、肥胖（尚有爭議）、胰島素水平、腰圍、心血管疾病及降壓藥物的使用等[8，16-19]，分析本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果存在差異的主要原因與研究對象、試驗方法、地區(qū)代表性、研究類型等有關(guān)，因此本研究結(jié)果仍有待通過前瞻性追蹤新發(fā)社區(qū)2型糖尿病并CAN患者進(jìn)一步證實。

雖然糖尿病患者CAN患病率較高，但仍可防可治。糖尿病CAN的治療目的是控制癥狀并延緩病程進(jìn)展，目前常采用非藥物治療與藥物相結(jié)合的方法，包括改變生活方式、強化血糖控制及干預(yù)潛在的危險因素等，而針對糖尿病CAN的病因治療包括均衡飲食、適度活動、優(yōu)化血糖控制、控制血脂、使用抗氧化劑（α-硫辛酸）、醛糖還原酶抑制劑（如托瑞司他、依帕司他）、乙?；笮鈮A（如奧利司他）及維生素（首選維生素B1）、糾正血管內(nèi)皮功能障礙、防治血栓形成等[20]，出現(xiàn)嚴(yán)重直立性低血壓者需聯(lián)合使用前列環(huán)素類似物、血栓烷A2阻斷劑及磷酸二酯酶抑制劑（如長春西汀）等。此外，還有研究表明米多君和醋酸氟氫可的松治療嚴(yán)重或晚期CAN 有效[2]。

值得注意的是，維生素B12是保證神經(jīng)系統(tǒng)功能的不可或缺的維生素，也是蛋氨酸合成酶的輔酶，對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成用于組成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白至關(guān)重要[21]。二甲雙胍雖是2型糖尿病的一線用藥并被廣泛應(yīng)用，但長期使用二甲雙胍可能會減少消化道對維生素B12的吸收并導(dǎo)致2型糖尿病患者體內(nèi)維生素B12減少，進(jìn)而引發(fā)或加重神經(jīng)病變[20]，而使用甲鈷胺可補充維生素B12，是神經(jīng)病變的保護(hù)因素。本研究單因素分析結(jié)果顯示，不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者口服二甲雙胍情況間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但不同CAN分級社區(qū)2型糖尿病患者口服甲鈷胺情況間無統(tǒng)計學(xué)差異，且口服二甲雙胍、甲鈷胺均未進(jìn)入社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級影響因素的有序多分類Logistic回歸方程，分析其原因與本研究樣本量較小、代表性有限等有關(guān)，今后尚需進(jìn)行多層次、多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗證；此外，本研究為橫斷面研究，影響因素分析尚難以進(jìn)行因果關(guān)系推斷，今后應(yīng)進(jìn)一步行縱向研究以深入剖析，同時需納入更多的糖尿病相關(guān)生化指標(biāo)，以更好地觀察社區(qū)2型糖尿病并CAN患者干預(yù)效果及預(yù)后等。

綜上所述，本研究采用Ewing試驗篩查社區(qū)2型糖尿病患者CAN，結(jié)果顯示社區(qū)2型糖尿病患者CAN發(fā)生率（61.0%）較高，而年齡、2型糖尿病病程、周圍神經(jīng)病變是社區(qū)2型糖尿病患者CAN分級的影響因素，應(yīng)加以關(guān)注并結(jié)合上述影響因素對高危人群進(jìn)行積極篩查，以早期糾正危險因素、延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病CAN進(jìn)程。

作者貢獻(xiàn)：費秀文進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集與整理、結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；費秀文、董愛梅進(jìn)行研究可行性分析，論文及英文的修改、修訂；費秀文、孟民、郭宇、張晨、昊籃、王晶晶進(jìn)行研究實施；費秀文、黃雨澄、孔玉俠、鄭嘉堂進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；董愛梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭曉蕙、溫冰、齊心、張麗娜進(jìn)行研究課題的倫理申報。

本文無利益沖突。