許 飛

(安徽鳳陽縣人民醫(yī)院，安徽 鳳陽 233100)

癌癥是21世紀(jì)威脅人類健康的主要疾病，據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，亞洲是癌癥的多發(fā)地區(qū)，其中消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率、死亡率位居前列[1]。由于消化系統(tǒng)腫瘤早期的癥狀、體征缺乏典型性，患者就診時(shí)多已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失最佳手術(shù)期，故目前常規(guī)放療、化療是治療消化系統(tǒng)腫瘤的主要手段，但是隨著而來的是毒副作用和多藥耐藥的產(chǎn)生，生活質(zhì)量下降的同時(shí)，也不利于患者的后續(xù)有效治療，故而當(dāng)務(wù)之急是尋找安全而有效的抗腫瘤藥物。天然植物藥具有具有多途徑、多靶點(diǎn)、多層次等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。姜黃素是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、郁金等根莖中的天然有效活性成分，近年來研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有良好的的抗腫瘤作用。本文就姜黃素抗消化系統(tǒng)腫瘤機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 姜黃素概述

姜黃素(Curcumin)是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、郁金等根莖中的酸性多酚類化合物,呈橙黃色結(jié)晶粉末，味稍苦。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C21H20O6。姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二酮，易溶于堿溶液、冰醋酸等。近年來姜黃素廣泛運(yùn)用于癌癥、循環(huán)及消化系統(tǒng)等疾病的治療中，并在抗消化系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究中展示出廣闊的應(yīng)用前景。

2 姜黃素抗消化系統(tǒng)腫瘤具體作用機(jī)制

2.1 抑制消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞增殖腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞的異常增殖密切相關(guān)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是抗腫瘤的主要方式之一。而姜黃素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。在消化系統(tǒng)腫瘤中,姜黃素顯著抑制肝癌、胰腺癌、食管癌及結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。涂啟敏等[2]發(fā)現(xiàn)姜黃素呈時(shí)間、劑量依耐性激活磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶體蛋白(m TOR)信號(hào)通路，使食管癌細(xì)胞內(nèi)的磷酸化蛋白PI-3K、AKT、m TOR m RNA等含量及蛋白的表達(dá)降低，抑制核因子-κB(NF-κB)及Capase-3 mRNA等含量和蛋白表達(dá)則上升，進(jìn)而提升了食管癌細(xì)胞的的凋亡率，最終有效的抑制食管癌細(xì)胞的增殖。宋魏等[3]將不同劑量姜黃素作用于胰腺癌SW1990細(xì)胞，72 h后觀察發(fā)現(xiàn)呈時(shí)間、劑量依耐性抑制SW1990細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)細(xì)胞β-Catenin基因表達(dá)，進(jìn)而抑制Wnt信號(hào)通路活性有關(guān)。

2.2 誘導(dǎo)消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡亦稱程序性細(xì)胞死亡，往往在多基因的調(diào)控下所進(jìn)行的高度有序的細(xì)胞主動(dòng)消亡的過程，而凋亡的異常則導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。故而有效的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，是抗腫瘤領(lǐng)域一直研究的熱點(diǎn)。姜黃素可以通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的。如張美蘭等[4]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過下調(diào)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌BEL-7404細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用的發(fā)生，最終促進(jìn)BEL-7404細(xì)胞的凋亡。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)將不同濃度的姜黃素作用于人直腸癌SW480細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)姜黃素呈劑量依耐性的誘導(dǎo)SW480細(xì)胞凋亡，這與其下調(diào)IL-6表達(dá)，進(jìn)而抑制JAK/STAT3信號(hào)通路的活性，最終導(dǎo)致該信號(hào)通路下游能影響細(xì)胞周期蛋白如凋亡抑制基因(Survivin)、細(xì)胞周期蛋白D(cyclin-D)的表達(dá)有關(guān)[5]。葉璇等[6]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)明顯提高胰腺癌細(xì)胞的凋亡率，其機(jī)制與下調(diào)抑凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白如Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)、天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)、天冬氨酸蛋白水解酶-9(caspase-9)以及天冬氨酸蛋白水解酶-8(caspase-8)等蛋白的表達(dá)有關(guān)。與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合5-FU通過影響Fas信號(hào)通路，促進(jìn)凋亡蛋白如Fas、FADD、caspase-8以及caspase-3等的表達(dá)，最終誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡[7]。張朋飛等[8]將食管癌耐藥細(xì)胞Eca-109/VCR接種至裸鼠的右側(cè)頸背部皮下以建模，后腹腔注射姜黃素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤體體積縮小，瘤體病理可見大量壞死灶，這與姜黃素上調(diào)Caspase-3、Caspase-8以及Caspase-9等的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)Eca-109/VCR凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)。

2.3 抑制消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移是腫瘤的主要的生物性特征，亦是腫瘤患者死亡的主要原因。姜黃素已被證實(shí)可通過不同途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移具有抑制作用。如杜漢承等[9]發(fā)現(xiàn)姜黃素呈濃度依耐性抑制胃癌MKN-28細(xì)胞的遷移能力，其機(jī)制與抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等蛋白水平，促進(jìn)E-cadherin表達(dá)，進(jìn)而抑制MKN-28細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)有關(guān)。李克等[10]發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過調(diào)控NF-κB-Snail信號(hào)通路，下調(diào)NF-κB p65、Snail蛋白的表達(dá)，阻礙了耐紫杉醇食管癌細(xì)胞的EMT進(jìn)程，達(dá)到抑制食管癌細(xì)胞遷移、侵襲能力的目的。同時(shí)李倩等[11]發(fā)現(xiàn)姜黃素可下調(diào)TNF-α活化NF-κB信號(hào)通路所產(chǎn)生的p65調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，抑制了結(jié)直腸癌HCT116細(xì)胞EMT的進(jìn)程，進(jìn)而抑制HCT116細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)姜黃素可通過影響TGF-β/SMADs信號(hào)通路，阻斷TGF-β1所誘導(dǎo)的胰腺癌PANC-1細(xì)胞的EMT過程，進(jìn)而阻滯PANC-1細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12]。miRNAs在肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移以及凋亡等過程中發(fā)揮著重要的作用，其中miR-133a是miRNAs家族成員之一,在腫瘤細(xì)胞未轉(zhuǎn)移前常低表達(dá),反之意味著轉(zhuǎn)移。袁洪波等[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯提高miR-133a的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

2.4 逆轉(zhuǎn)消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性化療是目前臨床治療腫瘤性疾病的主要途徑，而腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性(MDR)的產(chǎn)生是化療失敗的主要原因，是如今臨床抗腫瘤治療的一大難題。故抑制腫瘤細(xì)胞的MDR,提高化療藥物的療效成為業(yè)界亟待解決的問題。隋欣等[14]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素呈濃度依耐性抑制胃癌耐藥SGC7901/ADR細(xì)胞的多藥耐藥GST-π基因的表達(dá)，這無疑為后續(xù)的化療創(chuàng)造條件。馬好等[15]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉(zhuǎn)結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑(L-OHP)耐藥性，增加HCT-116細(xì)胞對(duì)L-OHP的敏感性，其機(jī)制與切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)表達(dá)的上調(diào)，導(dǎo)致耐藥蛋白如Bcl-2、谷胱甘肽-巰基-轉(zhuǎn)移酶-π(GST-π)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)以及Survivin等表達(dá)的下調(diào)有關(guān)。對(duì)于食管癌，小劑量的姜黃素可通過下調(diào)Wnt2、β-catenin的表達(dá)，抑制Wnt2/β-catenin信號(hào)通路的活性，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)食管癌Eca-109/VCR細(xì)胞的MDR[16]。

2.5 抑制消化系統(tǒng)腫瘤組織血管新成腫瘤血管的新成被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是癌癥的重要標(biāo)志之一。血管的新生為腫瘤帶來氧氣、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移奠定重要基礎(chǔ)，故而抑制腫瘤血管的新生就顯得格外重要。楊傳玉等[17]構(gòu)建肝細(xì)胞癌缺氧大鼠模型，后將姜黃素緩慢經(jīng)肝門靜脈插管栓塞治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)及微血管密度(microvessel density,MVD)，抑制了肝細(xì)胞癌缺氧大鼠的腫瘤血管的生成，降低了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)了生存期。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，將姜黃素作用于肝癌Hep G2細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)姜黃素藥物濃度接近中效濃度即59.68 μmol/L時(shí)，Hep G2細(xì)胞抑制率達(dá)到54.93%，其機(jī)制與姜黃素上調(diào)Hep G2細(xì)胞內(nèi)mi R-29表達(dá)，進(jìn)而抑制VEGF的表達(dá)有關(guān)[18]。

2.6 增強(qiáng)放化療的敏感作用姜黃素對(duì)多種抗消化道腫瘤的放射療法、化學(xué)藥物療法具有明顯的增敏作用。研究顯示細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡與腫瘤對(duì)放療的敏感性密切相關(guān)。如呂勝蓉等[19]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯增強(qiáng)食管癌Eca-109細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，促進(jìn)Eca-109細(xì)胞的凋亡率，這與姜黃素將Eca-109細(xì)胞周期阻滯于G2/M期有關(guān)(細(xì)胞處于G2、M期時(shí)，對(duì)放療敏感性最高)。另外，陸新建等[20]將直腸癌HR8348細(xì)胞接種于裸鼠右后下肢皮下，建立裸鼠移植瘤模型，對(duì)建模裸鼠移植瘤的瘤床除常規(guī)放療外另予姜黃素腹腔注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯提高放療對(duì)移植瘤的抑制作用，起到了放療的增敏作用。

3 小結(jié)

綜上所述，姜黃素主要通過抑制消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生、增強(qiáng)其他化療藥的療效等多種途徑抑制消化系統(tǒng)腫瘤的生長(zhǎng)，從而起到抗腫瘤作用，體現(xiàn)出較大的開發(fā)潛力。隨著姜黃素研究的不斷深入，姜黃素在抗消化道腫瘤方面的運(yùn)用也越來越廣泛，對(duì)消化道腫瘤患者來說無疑是一種福音。