孫藤高,朱冬雪,尹昌浩,李思甌

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

眾所周知，糖尿病是一種發(fā)病率較高的疾病，而我國更是糖尿病大國。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2019全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示我國20～79歲糖尿病患者數(shù)量已約1.164億，居世界首位。糖尿病作為一種代謝異常疾病，長期存在血糖水平異常且隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)血管及神經(jīng)的損傷，從而導(dǎo)致心、腦、腎、眼等并發(fā)癥的發(fā)生，其中糖尿病合并認(rèn)知功能障礙作為潛移默化影響糖尿病人群生活質(zhì)量的一種慢性并發(fā)癥在發(fā)病過程中往往未能引起患者及臨床工作者的高度重視及規(guī)范有效地進(jìn)行早期臨床干預(yù)。而目前發(fā)現(xiàn)廣大糖尿病人群認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率顯著升高，據(jù)一項大型回顧性研究統(tǒng)計糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險明顯增加，其中1型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險比為65%，2型糖尿病患者患有認(rèn)知障礙風(fēng)險增加37%[1]。2型糖尿病伴認(rèn)知功能障礙目前沒有明確的定義，相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者認(rèn)為其可被稱為“第三種癡呆”?；颊叩哪X改變主要包括腦小血管病變、腦白質(zhì)病變、腦灌注改變、腦容量改變、腦連接改變、腦代謝變化等。早期關(guān)于2型糖尿病患者認(rèn)知功能改變的研究主要集中于腦解剖結(jié)構(gòu)方面，20世紀(jì)末隨著磁共振技術(shù)不斷成熟，對于腦功能性改變、腦代謝性改變的研究日益增多，功能性磁共振成像，根據(jù)血氧依賴水平效應(yīng)進(jìn)行獲取腦局部區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)信息，應(yīng)用磁共振波譜分析檢測腦組織中部分代謝物質(zhì)的波峰，從而計算代謝物質(zhì)的含量，間接用于評估病情和疾病預(yù)后。近年影像技術(shù)的不斷發(fā)展，一些基于磁共振技術(shù)基礎(chǔ)上的腦組織物質(zhì)計算分析逐步用于研究中，如基于體素形態(tài)學(xué)分析，其通過定量計算磁共振成像中每個體素的腦組織的灰質(zhì)、白質(zhì)密度或者體積的變化，反映個體之間解剖結(jié)構(gòu)存在的差異。實驗室研究及臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，糖尿病和認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性。這包括輕度的認(rèn)知改變，以及嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙階段的風(fēng)險增加，包括輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆[2]。目前關(guān)于糖尿病合并認(rèn)知障礙的研究較多，包括分子生物層次研究、細(xì)胞研究、動物研究等，近年來研究認(rèn)為2型糖尿病認(rèn)知障礙與胰島素抵抗和β淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，影像技術(shù)不斷提升，從神經(jīng)影像層面進(jìn)一步探究其認(rèn)知障礙的可能病因、病理生理機制、診斷以及治療獲得了一定的理論基礎(chǔ)，用于支持解釋糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)生，為改善糖尿病認(rèn)知障礙提供了新的研究方向。本文將對2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙目前相關(guān)的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)影像特征

1.1 微血管損傷2型糖尿病患者腦血管病主要表現(xiàn)為腦血管梗塞，梗塞病灶數(shù)目和血糖水平控制具有一定關(guān)系，另有一些表現(xiàn)為腦微出血,其認(rèn)知減退程度且與出血個數(shù)相關(guān)，2型糖尿病腦梗死合并白質(zhì)脫髓鞘改變較為常見，在MRI上表現(xiàn)為側(cè)腦室兩側(cè)基本對稱的腦白質(zhì)斑片狀影。目前關(guān)于2型糖尿病腦微血管損傷的影像學(xué)研究主要包括腔隙性梗死、皮質(zhì)下白質(zhì)病變等。據(jù)報道，患有2型糖尿病的人比無糖尿病的人腔隙性腦梗死的發(fā)生率更高，腔隙性腦梗死是由于阻塞了向大腦深部結(jié)構(gòu)供應(yīng)動脈血的穿支動脈所導(dǎo)致的，幾項關(guān)于糖尿病認(rèn)知障礙研究的薈萃分析顯示，糖尿病與腔隙性腦梗死存在之間存在顯著相關(guān)性[3]。近年來，不斷有相關(guān)研究證實糖尿病與微血管障礙之間存在密切聯(lián)系。Liu等[4]一項孟德爾隨機化研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可致非卒中人群發(fā)生腔隙性卒中風(fēng)險增高。Mansur等[5]則從分子細(xì)胞層面進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高葡萄糖濃度下，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞極化可能會向促炎表型轉(zhuǎn)移，進(jìn)而損害少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分化和腦白質(zhì)的修復(fù)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。而Verdelho等[6]研究表明基線時的嚴(yán)重白質(zhì)變化可以預(yù)測患者的認(rèn)知能力下降，而不受年齡，文化程度和顳葉萎縮的影響。雖然目前已知2型糖尿病會加重腦白質(zhì)損傷，但具體機制尚不明確，另外不可忽略的是，各個研究中存在影像技術(shù)的參數(shù)設(shè)置、病灶大小界定上、計算方法差異等問題，可能會造成一定影響，但是目前磁共振成像技術(shù)已經(jīng)可以在結(jié)構(gòu)空間上用于評估腦內(nèi)微血管的損傷，并進(jìn)一步量化，來研究其與2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙之間的特定聯(lián)系。然而，在臨床工作中觀察到認(rèn)知障礙患者中有很大一部分在MRI上未顯示明確的血管病理，因此，需要考慮是否存在其他病因。

1.2 腦灌注改變2型糖尿病患者微血管損傷可致腦血流量灌注發(fā)生變化，神經(jīng)影像學(xué)上關(guān)于腦血流量與2型糖尿病認(rèn)知障礙關(guān)系的研究較多，但結(jié)果差別較大。在一項長達(dá)8年縱向研究中指出在糖耐量減低組的受試者中發(fā)現(xiàn)額葉、頂葉和顳葉皮層區(qū)域腦血流量顯著降低，但是也有一些額皮質(zhì)和顳皮質(zhì)的大腦區(qū)域血流量顯著升高[7]。Rusinek等[8]在研究中統(tǒng)計結(jié)果指出有胰島素抵抗的2型糖尿病患者腦血流量皮質(zhì)灌注低7.5%，而2型糖尿病的認(rèn)知障礙是否混雜年齡因素導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，在Bangen[9]等研究中，控制相關(guān)混雜因素后，結(jié)果表明，腦血流量與年齡、性別和相關(guān)血管危險因素?zé)o關(guān)，發(fā)現(xiàn)患有2型糖尿病的非癡呆老年人的腦血流量降低，然而研究沒有發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和非2型糖尿病的受試者在腦結(jié)構(gòu)(感興趣區(qū)域的皮質(zhì)厚度或腦容量)方面存在顯著差異，這表明腦血流量改變有可能獨立于腦萎縮而發(fā)生，并且可能先于以往研究中確定的結(jié)構(gòu)改變；另外該結(jié)果還表明，使用動脈自旋標(biāo)記MRI測量的腦血流量可能反映了2型糖尿病和相關(guān)疾病認(rèn)知下降風(fēng)險的早期重要標(biāo)志，而與大腦結(jié)構(gòu)的變化無關(guān)，并且它可能是預(yù)防2型糖尿病認(rèn)知下降的可行干預(yù)目標(biāo)。另外，灌注不足可能是在患有2型糖尿病的成年人中經(jīng)常觀察到的認(rèn)知減退的基礎(chǔ)，因而，腦灌注的改變可能成為監(jiān)測早期2型糖尿病認(rèn)知障礙的一個具有指導(dǎo)意義的預(yù)警標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步的研究并排除其他混雜因素所致的腦血流量的變化。

1.3 腦結(jié)構(gòu)性連接改變從病理生理學(xué)角度上研究認(rèn)為，排除年齡增長造成正常的腦老化因素導(dǎo)致伴認(rèn)知障礙的2型糖尿病患者，出現(xiàn)腦萎縮的原因主要為腦組織內(nèi)糖基化終產(chǎn)物的不斷聚積，其水平升高可促使細(xì)胞外淀粉樣斑塊堆積以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維出現(xiàn)不同形狀的聚集，而淀粉樣斑塊與神經(jīng)元纖維纏結(jié)對神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而引起腦萎縮。影像學(xué)通過基于體素形態(tài)學(xué)分析對全腦容積及白質(zhì)、灰質(zhì)的體積進(jìn)行定量研究，表明腦萎縮與信息提呈處理速度、執(zhí)行能力下降存在相關(guān)性，NicoleT.Milne[10]等在研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可能會發(fā)生海馬不對稱萎縮，右側(cè)萎縮比左側(cè)更大，這可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生的原因，但這些橫斷面研究需要進(jìn)一步驗證，或許有助于進(jìn)一步深入了解2型糖尿病認(rèn)知障礙的病因機制。而Cui等[11]在研究中指出2型糖尿病患者雙側(cè)海馬、左杏仁核和右殼核中皮質(zhì)下灰質(zhì)體積減少，此外，研究還發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的餐后血糖與左側(cè)海馬灰質(zhì)量呈顯著相關(guān)，機體長期處于高血糖狀態(tài)會加速腦萎縮。2型糖尿病被證明與更顯著的認(rèn)知能力下降有關(guān)，在Groeneveld的研究中已經(jīng)證明2型糖尿病與加速腦萎縮有關(guān)[12]，然而，尚無已發(fā)表的研究同時探索2型糖尿病患者的腦萎縮和認(rèn)知能力下降的確切聯(lián)系，且尚不明確腦萎縮在2型糖尿病與認(rèn)知能力下降之間所發(fā)揮的具體作用。在青年人關(guān)于2型糖尿病認(rèn)知障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，此類人群的即刻記憶、延時記憶、信息處理速度以及執(zhí)行能力可能存在加速下降，早在青年人確診2型糖尿病后的4年，認(rèn)知障礙就很明顯，并且隨著時間的推移而發(fā)展[13]。2017年，布雷迪(Brady)等人[14]將體重控制在健康范圍內(nèi)和針對認(rèn)知測試的標(biāo)準(zhǔn)化人群相比，評估了患有2型糖尿病的青年人的認(rèn)知功能和行為，在這項研究中發(fā)現(xiàn)，患有2型糖尿病的小組在記憶域，處理速度和語言方面的認(rèn)知測試得分較低。在另一項影像學(xué)研究中觀察到，在患有認(rèn)知障礙的2型糖尿病患者中，顳葉和皮層下灰質(zhì)占主導(dǎo)地位的體積減少，認(rèn)知障礙患者的整體腦容量減少了0.6個標(biāo)準(zhǔn)差單位，與正常腦老化的五年相當(dāng)[15]。另外Choi等[16]研究結(jié)果則進(jìn)一步探索了腦結(jié)構(gòu)性變化部位，證明了2型糖尿病患者存在前額葉皮層損害(灰質(zhì)密度降低)，并且損害與總體認(rèn)知能力下降和血糖控制不良有關(guān)。關(guān)于2型糖尿病患者的腦萎縮特定區(qū)域目前暫無統(tǒng)一意見，在實驗數(shù)據(jù)中，各研究受試者基本臨床特征，如年齡、病程、糖化血紅蛋白指標(biāo)、胰島素抵抗程度等存在較多差異，另外各研究采用的影像圖層處理技術(shù)、腦各區(qū)分割、體積計算方法不同，可能是各研究成果之間出現(xiàn)差異化的原因。但目前研究成果顯示磁共振可以通過對不同區(qū)域的腦萎縮的量變進(jìn)而推測2型糖尿病患者腦功能異常。2型糖尿病患者腦微血管損傷、功能減退導(dǎo)致的離子紊亂，處于高血糖狀態(tài)下，鈣離子穩(wěn)態(tài)被破壞，細(xì)胞蛋白水解酶被激活，加上體內(nèi)胰島素長期分泌不足或利用障礙，腦細(xì)胞出現(xiàn)凋亡、腦白質(zhì)脫髓鞘等變化，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷。利用影像學(xué)檢查磁共振擴散張量成像技術(shù)可以初步揭示腦組織如何影響神經(jīng)細(xì)胞連接，一項研究[15]中所有入組者均接受3.0 T MRI檢查，用自動分割方法獲得腦容量和白質(zhì)高密度容量，用擴散張量成像和纖維束攝影術(shù)評估白質(zhì)連通性，在該項研究中發(fā)現(xiàn)，與無認(rèn)知障礙的患者相比，有障礙的患者的灰質(zhì)體積較低，尤其是在右顳葉和皮層下腦區(qū)域；有認(rèn)知障礙者和無認(rèn)知障礙者的白質(zhì)體積和白質(zhì)連通性也降低，盡管無統(tǒng)計學(xué)意義。Milne等[10]研究表明雙側(cè)海馬體積大小和認(rèn)知變量之間存在部分相關(guān)性結(jié)果，左海馬體積與注意力速度(注意力強度)呈負(fù)相關(guān)。相反，右側(cè)海馬體積和更大的左向不對稱性與注意力速度，情景記憶的質(zhì)量，執(zhí)行功能和語言表達(dá)流暢性均呈負(fù)相關(guān)。研究證明磁共振擴散張量成像技術(shù)可以顯示2型糖尿病患者不同腦區(qū)腦功能的改變，這將幫助用于更深層次探究2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病理生理學(xué)機制。Garcia-Casares采用基于體素的形態(tài)學(xué)(基于體素形態(tài)學(xué)分析)評估了2型糖尿病受試者和年齡，性別相似的對照者的灰質(zhì)密度，并控制了腦容量和心血管危險因素(身體質(zhì)量指數(shù)，血壓，降脂、降壓治療，總膽固醇，低密度脂蛋白，甘油三酸酯和吸煙等)，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組在運動前皮質(zhì)，前扣帶回皮質(zhì)，顳上回的喙?fàn)顦O的灰質(zhì)密度較低，該研究表明糖尿病病程長、胰島素抵抗程度重、糖化血紅蛋白高與額、顳葉區(qū)域灰質(zhì)密度降低和腦葡萄糖代謝減低有關(guān)[17]，這可能是導(dǎo)致2型糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因。

1.4 腦功能性連接改變血管內(nèi)高水平血糖濃度具有高滲透性，促使神經(jīng)區(qū)域的自身免疫性損傷、腦微血管病變，以及胰島素不足對神經(jīng)突觸的影響，從而造成2型糖尿病患者腦功能的損傷。現(xiàn)階段通過靜息態(tài)功能磁共振成像可以檢測2型糖尿病患者腦局部區(qū)域的血流動力學(xué)變化，以血流信號變化反映神經(jīng)元活動，用于腦部功能定位，證明在靜息態(tài)下2型糖尿病患者表現(xiàn)出較差的執(zhí)行和記憶力。Chen等[18]研究認(rèn)為2型糖尿病患者在不同工作記憶負(fù)荷下，大腦激活模式發(fā)生改變，表明在不同的工作記憶負(fù)荷下，2型糖尿病患者的腦部激活模式發(fā)生了變化，低負(fù)荷時左下額回的激活減少，高負(fù)荷時左中額回和上額回的激活減少。因此，隨著工作難度的增加，在額葉皮層中發(fā)現(xiàn)了更多的激活減弱區(qū)域。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)較低的上額回激活與較差的認(rèn)知功能有關(guān)，這為2型糖尿病患者在不同工作記憶負(fù)荷下大腦激活模式的變化提供了新的見解。具體而言，相對于低工作記憶負(fù)荷，更多的額葉區(qū)域在高工作記憶負(fù)載下顯示出激活減少，這項研究則表明了與糖尿病引起的工作記憶功能障礙有關(guān)的特定腦機制，為有關(guān)2型糖尿病認(rèn)知障礙基礎(chǔ)的神經(jīng)機制提供了證據(jù)，并可能建立潛在的基于影像的生物標(biāo)記物，進(jìn)一步指導(dǎo)患者進(jìn)行早期預(yù)防，制定臨床治療方案以改善2型糖尿病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，但這需要進(jìn)一步的縱向研究來證實。馬斯特里赫特研究則進(jìn)一步探究了功能性腦網(wǎng)絡(luò)是否在2型糖尿病和前驅(qū)糖尿病中受到影響，該研究納入47名糖尿病患者，47名前驅(qū)糖尿病患者和45名對照參與者接受了詳細(xì)的認(rèn)知測試和靜息狀態(tài)功能磁共振成像，分別進(jìn)行圖形理論網(wǎng)絡(luò)分析以研究功能性腦網(wǎng)絡(luò)的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，糖尿病人群顯示出腦網(wǎng)絡(luò)功能的改變，另外研究還發(fā)現(xiàn)患有前驅(qū)糖尿病的入組人群腦網(wǎng)絡(luò)功能測量值處于糖尿病患者和正常對照組人群之間，患有2型糖尿病的參與者功能性腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了改變，并且這種改變在前驅(qū)糖尿病階段就已經(jīng)明顯降低到稍低的水平，暗示腦網(wǎng)絡(luò)的功能重組可能是作為認(rèn)知下降的補償機制[19]，該項研究為功能圖網(wǎng)絡(luò)測量提供了新的見解，并有可能作為早期MRI生物標(biāo)記物，用于檢測與認(rèn)知能力下降有關(guān)的細(xì)微腦部改變。

1.5 腦代謝研究2型糖尿病及合并癥發(fā)生時，葡萄糖代謝受到影響，胰島素抵抗可一定程度反映認(rèn)知功能下降，作為預(yù)測因子。其中大腦中的胰島素作用產(chǎn)生多種行為和代謝效應(yīng)，影響飲食行為，外周代謝和認(rèn)知。在2型糖尿病以及衰老和癡呆中可以觀察到腦胰島素作用的紊亂。因而，中樞神經(jīng)通路的胰島素敏感性降低，稱之為腦胰島素抵抗，可能是構(gòu)成代謝障礙與認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合病理特征[20]?，F(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)方法提供了探測腦胰島素作用的新方法，揭示了胰島素對全球和區(qū)域腦代謝物質(zhì)及功能的影響。目前主要應(yīng)用質(zhì)子磁共振波譜分析測定腦代謝物水平，所檢測的代謝分子的變化可能是誘發(fā)糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這些分子的積累還可能加重認(rèn)知功能障礙，如氮-乙酰天門冬氨酸、肌醇、肌酸、谷氨酰胺、膽堿等。研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬肌醇和肌酸水平升高，左側(cè)海馬神經(jīng)元的密度未發(fā)生改變，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度顯著降低，并且與2型糖尿病患者的認(rèn)知障礙存在一定關(guān)聯(lián)[21]，而近來Yang等人[22]也在一項對照研究中使用波譜分析技術(shù)檢測到在2型糖尿病患者中，認(rèn)知障礙與左側(cè)海馬氮-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值相關(guān)。這均與之前Santhakumari[23]等的一項系統(tǒng)評價中分析認(rèn)為2型糖尿病患者的腦代謝產(chǎn)物，包括氮-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿、肌醇,谷氨酰胺均發(fā)生了顯著變化有著相似之處，表明長期葡萄糖代謝異常狀態(tài)下可出現(xiàn)特定區(qū)域的糖尿病性腦損傷。應(yīng)用磁共振波譜分析可以作為檢測認(rèn)知障礙早期生物預(yù)警標(biāo)志物的一項重要診斷方法，還可以為糖尿病個體化精準(zhǔn)治療提供啟示，并有可能在未來的研究中揭示糖尿病引起的腦損傷的機制。

2 展望

目前尚無成熟的生物標(biāo)志物可用于符合糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退標(biāo)準(zhǔn)的更細(xì)微的認(rèn)知功能障礙的臨床評估。關(guān)于2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的大量影像學(xué)探索多為橫斷面研究，定位腦解剖結(jié)構(gòu)、腦功能改變以及腦代謝變化等，縱向研究較少，且隨訪時間一般較短。而糖尿病是慢性代謝性疾病，將來的研究可擴大樣本量，進(jìn)行更為合理的前瞻性縱向研究，結(jié)合不斷創(chuàng)新的影像學(xué)技術(shù)繼續(xù)完善對2型糖尿病的病理生理特點分析，應(yīng)用具有意義的生物標(biāo)志物指標(biāo)，預(yù)測可能發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險，進(jìn)行早期臨床干預(yù)，積極改善預(yù)后。