劉洋 徐慧 劉蔡鉞 楊雅驪

【提要】 氫氣(Hydrogen)是一種無(wú)色、無(wú)味、具有生物活性的還原性小分子氣體。氫氣對(duì)人體各個(gè)系統(tǒng)均有疾病治療和預(yù)防作用，其作用機(jī)制與選擇性抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)控基因表達(dá)、調(diào)節(jié)信號(hào)通路有關(guān)。本文就氫分子醫(yī)學(xué)在皮膚美容中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

氫氣是一種無(wú)色、無(wú)味、具有生物活性的還原性小分子氣體。作為自然界最簡(jiǎn)單的分子，氫氣長(zhǎng)期以來(lái)被生物醫(yī)學(xué)界誤認(rèn)為是生理上的惰性氣體而遭忽視。2007年，Ohsawa等[1]證實(shí)氫氣對(duì)腦梗死具有顯著的保護(hù)作用。這項(xiàng)研究迅速掀起了國(guó)際氫醫(yī)學(xué)研究的熱潮。此后，氫氣作為一種新型醫(yī)用氣體，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日趨廣泛。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)各類疾病過(guò)程中的氧化損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血管異常增生等具有治療作用，對(duì)缺血再灌注、電離輻射和過(guò)敏等多種疾病具有十分顯著的干預(yù)療效，已廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)、心血管、消化、內(nèi)分泌、呼吸、泌尿、生殖、眼科、免疫、腫瘤等疾病的治療和預(yù)防，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但其具體的作用機(jī)制并未得到明確闡述。

1 氫醫(yī)學(xué)的可能作用機(jī)制

1.1 選擇性抗氧化作用

羥基(-OH)和過(guò)氧亞硝基(ONOO-)都是強(qiáng)氧化劑，能與核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)任意反應(yīng)，可導(dǎo)致DNA斷裂、脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)失活。氫氣對(duì)羥基和過(guò)氧亞硝基有特異性清除作用，且不影響體內(nèi)其他活性氧發(fā)揮正常生理學(xué)作用[1]。另外，氫氣抑制各種氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，如髓過(guò)氧化物酶、丙二醛、8-羥化脫氧鳥(niǎo)苷、8異前列腺素2 α、硫代巴比妥酸等[2-6]。

1.2 抗炎作用

氫氣通過(guò)下調(diào)促炎癥因子和炎癥因子的表達(dá)，如IL-6、IL-1β, 腫瘤壞死因子α(TNF-α)[7-8]、細(xì)胞間黏附分子1[9]、高遷移率族蛋白b1(HMGB-1)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)[10]和前列腺素E2[11]，從而抑制氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的炎癥性組織損傷，保護(hù)和促進(jìn)細(xì)胞組織的功能。

1.3 抑制細(xì)胞凋亡

氫氣可通過(guò)上調(diào)抗凋亡和下調(diào)促凋亡相關(guān)因子來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。其中，抗凋亡因子包括B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl-)2和Bcl-xl；促凋亡因子包括Bcl-2相關(guān)X蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-)3、caspase-8和caspase-12[12]。氫氣還可通過(guò)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)進(jìn)一步抑制細(xì)胞凋亡，加速損傷組織的修復(fù)。

1.4 調(diào)控基因表達(dá)

氫氣可直接或間接誘導(dǎo)不同基因的表達(dá)，如核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)[13]、c-Jun、氨基末端激酶(JNK)[14]、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)[15]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)[16]、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)[17]、肌酸激酶(CK)[18]等。

2 氫醫(yī)學(xué)的給藥途徑

目前，已報(bào)道的幾種方便有效的氫醫(yī)學(xué)給藥途徑，包括吸入、富氫水泡浴、口服、富氫生理鹽水靜脈滴注等，結(jié)合各種原發(fā)疾病的特點(diǎn)，進(jìn)行了多種給藥途徑的嘗試和觀察，也獲得了一些良好療效。氫醫(yī)學(xué)在皮膚科的應(yīng)用，幾乎包括以上各種給藥途徑，但每種治療方式也都各有利弊，需結(jié)合疾病本身特點(diǎn)和患者年齡等情況，給予綜合考慮和選擇。

2.1 吸入

吸入氫氣時(shí)通常采用面罩或鼻管，含氫濃度不超過(guò)4%。這種給藥方式快速、直接，適用于急性氧化應(yīng)激，但不宜連續(xù)使用。

2.2 濕敷、泡浴、口服

富氫水是在常溫常壓下將氫氣溶解于水中，濃度達(dá)到1.6 mg/L以上，濕敷、泡浴富氫水可經(jīng)皮膚吸收，隨血流分布到全身，可用于局部治療?？诜粴渌奖恪踩?、易攜帶，但無(wú)法準(zhǔn)確掌握吸收劑量。

2.3 靜脈輸入

富氫注射液是將氫氣高壓(0.4 MPa)溶于生理鹽水6 h，以達(dá)到飽和濃度后制備而成。有效治療氫濃度用氣相色譜法檢測(cè)，需達(dá)到0.6 mmol/L以上。輸注富氫注射液能準(zhǔn)確控制氫氣劑量[19]。

3 氫醫(yī)學(xué)在皮膚疾病和皮膚美容醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

3.1 感染性疾病

3.1.1 細(xì)菌性疾病

Yang等[20]觀察了2例尋常型天皰瘡患者，因長(zhǎng)期使用激素，在激素減量過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多處潰瘍，并先后培養(yǎng)出克氏枸櫞酸桿菌、互隔交鏈孢霉、金黃色葡萄球菌以及嗜水氣單胞菌。采用富氫水濕敷(氫含量1.6 mg/L)1 h，每日2次。治療1周后，多處潰瘍明顯好轉(zhuǎn)，10周后潰瘍愈合。復(fù)查皮膚創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)真菌鏡檢、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性，說(shuō)明富氫水局部濕敷能加速多種條件致病菌引起的皮膚潰瘍的愈合。

3.1.2 病毒性疾病

2012年，Ono等[21]報(bào)道了含氫的葡萄糖電解質(zhì)注射液在1例左面部帶狀皰疹患者中的應(yīng)用?；颊吲R床表現(xiàn)為左頰部和額部紅斑、水腫、潰瘍、疼痛，伴左側(cè)上瞼下垂、無(wú)法睜眼和張嘴。在常規(guī)抗病毒、止痛治療的同時(shí)，給予每日含氫的葡萄糖電解質(zhì)注射液1 000 mL治療。連用3 d即見(jiàn)左面部紅斑、水腫、疼痛均有明顯改善，同時(shí)可以睜眼張嘴。連用6 d后患者可正常飲食，皮疹結(jié)痂且疼痛感消失。為進(jìn)一步研究可能的作用機(jī)制，在帶狀皰疹后神經(jīng)痛的大鼠模型上給予腹腔注射富氫液10 mL/Kg，每天2次，連續(xù)7 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)多種炎癥因子TNF-a、IL-1、IL-6的水平明顯降低，考慮可能與富氫液激活自噬，從而減輕大鼠的機(jī)械痛敏有關(guān)[22]。

3.2 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種以免疫反應(yīng)受損為特征的過(guò)敏性炎癥性皮膚病。研究認(rèn)為，Th1和Th2細(xì)胞因子及促炎因子(如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、p70、GM-CSF、TNF-a等)在其發(fā)病機(jī)制中的重要性[23]。雖然目前尚無(wú)富含氫的飲用水用于特應(yīng)性皮炎患者治療的臨床報(bào)道，但有口服富氫水抗過(guò)敏的臨床報(bào)道[24]。Ignacio等[25]使用NC/Nga雄鼠構(gòu)建AD動(dòng)物模型，研究富氫水對(duì)特應(yīng)性皮炎的影響。該研究分別使用富氫水喂養(yǎng)11只及純凈水喂養(yǎng)9只有輕度特應(yīng)性皮炎皮損特征的實(shí)驗(yàn)小鼠，并用純凈水喂養(yǎng)9只無(wú)特應(yīng)性皮炎皮損特征的小鼠，作為空白對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)4周后，富氫水組小鼠的特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度評(píng)分明顯低于純凈水組，并且富氫水組特應(yīng)性皮炎皮損區(qū)的經(jīng)皮流失水分、活化調(diào)節(jié)因子、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、IL-1β和IL-33釋放均明顯減少，表明富氫水在AD患者臨床治療中具有良好的應(yīng)用前景。

3.3 藥疹

Ono等[21]報(bào)道了1例增強(qiáng)CT檢查后出現(xiàn)面部紅斑、灼熱的病例，懷疑造影劑過(guò)敏，予復(fù)方甘草酸苷注射液治療未見(jiàn)緩解，并且開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱(38.5 ℃)、頭痛和惡心。給予富氫的生理鹽水注射液500 mL治療。輸液后30 min患者即見(jiàn)左面部紅斑消退，1 h后全面部紅斑好轉(zhuǎn)，體溫下降，并且沒(méi)有反復(fù)。同時(shí)，Ono等[21]曾報(bào)道1例動(dòng)脈瘤破裂昏迷患者，出現(xiàn)多系統(tǒng)感染，予抗生素和抗驚厥等多種藥物治療后出現(xiàn)紅斑水皰，懷疑Stevens-Johnson綜合征。因患者自身有血小板減少和真菌感染，無(wú)法系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，且外用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥膏后未見(jiàn)緩解，因此嘗試給予每日2次富氫的生理鹽水注射液500 mL靜滴治療。連用3 d后患者皮疹明顯改善，體溫恢復(fù)正常。連用1周后皮疹基本消失。隨訪4個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3.4 放射性皮炎

大鼠放射性皮炎模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對(duì)急性放射性皮炎有加速傷口愈合的作用，且含氫氣濃度越高，愈合時(shí)間越短[26]。Zhou等[27]發(fā)現(xiàn)在放療前，大鼠預(yù)先吸入含氫氣體HCG(氫氣：1.3%，氧氣：20.8%，氮?dú)猓?7.9%)，氣體流速為2 L/min，共計(jì)2 h/d，可以顯著降低X射線照射皮膚區(qū)域氧化損傷的嚴(yán)重程度和細(xì)胞凋亡反應(yīng)；在放療后吸入HCG，則能促進(jìn)大鼠X射線照射所致皮膚損傷的愈合。該實(shí)驗(yàn)提示HCG可用于臨床放療過(guò)程中的皮膚預(yù)防防護(hù)，其機(jī)制可能與富氫水減少氧化應(yīng)激所致的細(xì)胞毒性、抑制表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)生長(zhǎng)因子表達(dá)有關(guān)。

3.5 紅斑鱗屑性疾病

Zhu等[28]采用富氫水洗浴治療41例銀屑病患者。洗浴8周后，治療組銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分(PASI)明顯低于對(duì)照組。與基線相比，富氫水治療組中PASI改善達(dá)75%以上有24.4%的患者，而對(duì)照組僅有2.9%；富氫水治療組中PASI改善達(dá)50%有56.1%的患者，而對(duì)照組為 17.7%。同時(shí)，患者自覺(jué)瘙癢明顯緩解。Ishibashi等[29]報(bào)道了3例尋常型銀屑病伴銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者，根據(jù)患者自身情況調(diào)整給氫途徑，序貫給予3種不同途徑的給氫治療方法：靜脈滴注含氫生理鹽水(濃度為1 mg/L)、吸入3%氫氣1 h、飲用富氫水500 mL(濃度為5～7 mg/L)，每日1次。經(jīng)過(guò)數(shù)月治療后，3例患者的PASI和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)價(jià)(DAS28)評(píng)分均有明顯降低，瘙癢明顯緩解。并且TNFα、IL-6和IL-17均有不同程度的下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示氫治療銀屑病有效，但其療效可能與給藥方式并無(wú)相關(guān)性。因此，未來(lái)需要更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

3.6 皮膚腫瘤

氫用于惡性腫瘤的治療已經(jīng)被廣泛報(bào)道。Chen等[30]對(duì)82例Ⅲ期和Ⅳ期癌癥患者進(jìn)行了4周的“氫吸入”治療，并使用“現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)”方法進(jìn)行前瞻性隨訪研究。結(jié)果顯示接受吸入氫治療4周后，呼吸、食欲、疲勞和失眠均有明顯改善，核心生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分上升。在接受治療后3個(gè)月，有36%的患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)下降，其中肺癌患者腫瘤標(biāo)志物下降的比例最高，達(dá)到75%。在影像學(xué)表現(xiàn)上，83%的Ⅲ期和48%的Ⅳ期患者腫瘤得到控制。在皮膚黏膜的惡性腫瘤方面，Dole等[31]進(jìn)行了1項(xiàng)高壓氫治療鱗狀細(xì)胞癌動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)患有皮膚鱗狀細(xì)胞癌的小鼠，在連續(xù)吸入2周的高壓氫氣(氫氣：97.5%，氧氣：2.5%)后，小鼠腫瘤體積明顯縮小，由此證明高壓氫治療對(duì)皮膚惡性腫瘤有效。2008年，Saitoh等[32]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)，證明使用中性的富氫電解水可抑制人HSC-4舌癌細(xì)胞的集落形成效率和集落大小，也可抑制人HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移能力。2009年，Saitoh等[33]進(jìn)一步報(bào)道了增強(qiáng)的鉑膠體含氫水對(duì)人HSC-4舌癌細(xì)胞的集落形成和大小的抑制作用，但對(duì)正常上皮細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)明顯影響。

3.7 皮膚再生

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，皮瓣移植后使用富氫水可有效減少大鼠皮瓣的缺血再灌注損傷。周文珍等[34]在72只實(shí)驗(yàn)大鼠背部制作了9.0 cm×1.5 cm矩形隨意皮瓣。隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組，每組36例。在術(shù)前2周至處死期間，任其自由飲用富氫鹽水(氫濃度0.73 mmol/L，實(shí)驗(yàn)組)或生理鹽水(對(duì)照組)。隨后，分別在術(shù)后即刻和術(shù)后1、3、7 d時(shí)，觀察皮瓣存活情況，并取皮瓣中、遠(yuǎn)端組織行組織病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示，飲用富氫水的實(shí)驗(yàn)組大鼠，其近蒂部、中部組織的血流量明顯升高，皮瓣存活率明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明富氫水對(duì)超比例隨意皮瓣的缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用。

同時(shí)，氫氣對(duì)褥瘡和燒傷創(chuàng)面也有顯著的治療作用。Li等[35]對(duì)22例長(zhǎng)期臥床且無(wú)法自主進(jìn)食的褥瘡患者，通過(guò)胃管輔助攝入富氫水，每日給予600 mL富氫水(含氫濃度：0.8～1.3 mg/L，氧化還原電位：-602 mV至-583 mV)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富氫水能顯著加快褥瘡愈合。其作用機(jī)制可能與真皮內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白合成，或角質(zhì)形成細(xì)胞線粒體還原活性增強(qiáng)有關(guān)。隨后，Wang等[36]也成功建立燒傷后大鼠動(dòng)物模型，在燒傷后6～24 h內(nèi)，對(duì)于延遲復(fù)蘇的實(shí)驗(yàn)對(duì)象分別經(jīng)股靜脈注射林格氏液或富氫生理鹽水(氫濃度≥0.6 mmol/L)，劑量為4 mL/Kg。結(jié)果顯示，所有股靜脈注射林格氏液的大鼠在5 d內(nèi)死亡，平均存活2 d，而注射富氫生理鹽水者的平均存活時(shí)間為9 d。證明富氫生理鹽水能明顯抑制燒傷后的炎癥反應(yīng)，降低死亡率，這可能與氫作為選擇性抗氧化劑可以滲透到細(xì)胞膜上，并在細(xì)胞內(nèi)清除超氧陰離子自由基(O2)和過(guò)氧化氫等自由基有關(guān)，而后者可通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子核因子κb(nf-kb)促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和翻譯而導(dǎo)致額外的組織損傷。

3.8 皮膚美容

3.8.1 光老化

長(zhǎng)期紫外線照射，尤其是中波紫外線能到達(dá)皮膚真皮層，使真皮層的成纖維細(xì)胞受到嚴(yán)重的氧化損傷，從而產(chǎn)生皺紋、皮膚松弛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚色素不均勻等。對(duì)原代人成纖維細(xì)胞給予不同強(qiáng)度的中波紫外線照射，發(fā)現(xiàn)隨著照射強(qiáng)度的增加，細(xì)胞增殖活力顯著降低。給予不同階段的氫氣處理，可以減輕中波紫外線導(dǎo)致的細(xì)胞增殖抑制作用，增加超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶的活性，減少脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛和8-異前列腺素2α的水平，從而保護(hù)細(xì)胞，減少損傷；且與氫氣后處理相比，氫氣預(yù)處理則有更好的保護(hù)作用[37]。

Kato等[38]觀察了6位健康志愿者，每日使用富氫電解溫水(溶氫量0.2～0.4 mg/L，氧化還原電位-741 mV，41 ℃)沐浴，持續(xù)3個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)可顯著減少頸背部皺紋。該作用可能與氫氣有效清除活性氧、促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白合成，從而抑制UVA誘導(dǎo)的皮膚損傷有關(guān)，表明富氫電解溫水可廣泛用于日常皮膚護(hù)理。

3.8.2 燒傷后色素沉著

王錦玲等[39]對(duì)67例燒傷后面部色素沉著患者隨機(jī)使用富氫水和生理鹽水濕敷進(jìn)行對(duì)比研究，采用富氫生理鹽水(氫濃度0.72 mmol/L)浸浴的治療組，每天3次濕敷面部，每次30 min，連續(xù)30 d。結(jié)果顯示，與生理鹽水對(duì)照組相比，富氫水治療組患者的燒傷后色素沉著基本消退，臨床效果顯著。

綜上所述，氫氣是一種具有重要生物活性的氣體分子, 氫氣給藥是一種很有前途的治療選擇，在各系統(tǒng)的疾病防治方面有大量應(yīng)用，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。但是，目前大部分相關(guān)實(shí)驗(yàn)仍停留在動(dòng)物模型和小樣本臨床試驗(yàn)的前期探索，且研究重點(diǎn)主要側(cè)重于氫氣防治疾病的現(xiàn)象觀察層面, 對(duì)其作用機(jī)制研究甚少，需待未來(lái)更為深入的研究。