鮑有園 吳 虓 丁 函 洪 濤

巨大泌乳素瘤是大腺瘤的一種罕見亞型，僅占所有泌乳素瘤的4%，年輕男性多見[1～3]。目前首選的治療方法是使用多巴胺受體激動劑[4，5]；然而，極少病人在治療過程中可出現(xiàn)腦脊液鼻漏[2，4～12]。本文報(bào)道3例巨大侵襲性泌乳素瘤服用溴隱亭的過程中出現(xiàn)腦脊液鼻漏。

1 病例資料

病例1：46歲男，因雙眼視物模糊2年、加重伴頭痛1 個(gè)月于2018 年3 月11 日入院。顱腦MRI 平掃+增強(qiáng)示鞍內(nèi)及鞍上占位，雙側(cè)頸內(nèi)動脈被包繞，蝶竇及斜坡受侵犯（圖1A～C）。血清泌乳素1 4511 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤?？诜咫[亭治療1 個(gè)月，自述出現(xiàn)鼻腔漏液，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示腦脊液。復(fù)查頭顱MRI 顯示腫瘤較前明顯縮小（圖1C、1D），頭顱CT 示腫瘤突入蝶竇伴廣泛顱底骨質(zhì)破壞（圖1F），復(fù)查血清泌乳素水平已降至1 325.0 ng/ml?？紤]顱底骨質(zhì)已被侵犯且并發(fā)腦脊液鼻漏，遂行經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡下垂體腺瘤部分切除+腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后1 d，行腰大池置管引流，每日引流100～150 ml。術(shù)后7 d，拔除腰大池引流管。術(shù)1 d，血清泌乳素水平降至10.21 ng/ml。術(shù)后3 d，復(fù)查鞍區(qū)MRI 示鞍內(nèi)腫瘤已切除（圖1G）。出院后繼續(xù)口服溴隱亭，從初始劑量開始，根據(jù)耐受情況緩慢增加。出院后隨訪2年，無腦脊液鼻漏，腫瘤持續(xù)緩慢縮小至近乎消失（圖1I、1J），雙眼視力改善，血清泌乳素水平降至3.17 ng/ml。

圖1 本文病例1治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

病例2：29 歲男性，因婚后無性功能1 年于2018年8 月15 日入院。顱腦MRI 平掃+增強(qiáng)示鞍區(qū)占位性病變，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動脈，考慮侵襲性垂體瘤（圖2A、2B）。血清泌乳素水平為33 000 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤。口服溴隱亭治療3 個(gè)月，自述雙側(cè)鼻腔有清亮液體流出，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示腦脊液。復(fù)查頭顱MRI 顯示腫瘤較前無明顯變化，右側(cè)蝶竇腔可見氣液平面（圖2E）。頭顱CT示腫瘤突入蝶竇伴顱底骨質(zhì)破壞（圖2F）。復(fù)查血清泌乳素水平為445.70 ng/ml。因腫瘤廣泛侵犯顱底且并發(fā)腦脊液鼻漏，遂行經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡下腫瘤部分切除+腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后1 d，復(fù)查血清泌乳素水平為49.39 ng/ml。術(shù)后3 d，出現(xiàn)尿崩，口服彌凝片后控制。出院后繼續(xù)口服溴隱亭，隨訪3年，無腦脊液鼻漏，復(fù)查MRI 示腫瘤體積明顯縮?。▓D2I、2J），血清泌乳素水平降至9.03 ng/ml。

圖2 本文病例2治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

病例3：35 歲男性，因右眼視力進(jìn)行性下降1 個(gè)月于2015年3月31日入院。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)示顱底斜坡、鞍內(nèi)、鞍上及鞍旁不規(guī)則占位（圖3A、3B）。血清泌乳素水平為10 890 ng/ml。診斷為巨大侵襲性泌乳素腺瘤。溴隱亭藥物治療6 個(gè)月，自述雙側(cè)鼻腔有清亮液體流出，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示腦脊液。復(fù)查頭顱MRI 顯示腫瘤較前明顯縮小，可見顱內(nèi)積氣（圖3E、3F）。復(fù)查血清泌乳素水平為242.40 ng/ml?？紤]顱底骨質(zhì)受侵犯且并發(fā)腦脊液鼻漏，遂行經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡下腫瘤部分切除+腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后1 d，行腰大池置管引流術(shù)；7 d 后，拔除腰大池引流管。復(fù)查血清泌乳素已降至41.20 ng/ml。出院后繼續(xù)口服溴隱亭，隨訪5年，無腦脊液鼻漏，復(fù)查MRI 無腫瘤增大，右眼視力明顯好轉(zhuǎn)，血清泌乳素降至2.43 ng/ml。

圖3 本文病例3治療前后影像學(xué)表現(xiàn)

3 討論

對于侵襲性泌乳素瘤，溴隱亭誘發(fā)的腦脊液鼻漏是一種罕見但易危及病人生命的并發(fā)癥。據(jù)估計(jì)，在未修復(fù)的腦脊液鼻漏中，15%～25%的病人進(jìn)展為腦膜炎，其中10%因此而死亡[13，14]。影像學(xué)檢查可見腫瘤明顯縮小，但也有腫瘤無明顯縮小而出現(xiàn)腦脊液鼻漏的情況。本文3 例均有腦脊液鼻漏，影像學(xué)檢查可見2例腫瘤體積明顯縮??；1例腫瘤體積變化不大，還繼發(fā)氣顱。文獻(xiàn)報(bào)道，藥物引起的腦脊液鼻漏一般發(fā)生在治療后3 d～4個(gè)月，個(gè)別病例最晚可發(fā)生在藥物治療的17個(gè)月[5，7]。因此，對于泌乳素瘤，尤其是巨大泌乳素腺瘤伴顱底破壞的病人，在藥物治療的整個(gè)過程中，都應(yīng)注意腦脊液鼻漏。據(jù)推測，這種罕見的并發(fā)癥主要是因?yàn)榍忠u性泌乳素腺瘤廣泛破壞鞍底及鄰近骨質(zhì)，腫瘤常嵌入到骨缺損當(dāng)中，起到“塞子”的作用，從而防止腦脊液滲漏。服用多巴胺受體激動劑后，會因?yàn)槟[瘤顯著縮小而起到了類似“拔出”的效果，從而導(dǎo)致腦脊液鼻漏[2，3]。

隨著神經(jīng)內(nèi)鏡的應(yīng)用及顱底重建技術(shù)的不斷完善，經(jīng)鼻神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)已成為腦脊液鼻漏的首選修補(bǔ)方式[15，16]。然而，與修復(fù)創(chuàng)傷性或醫(yī)源性腦脊液鼻漏不同，藥物引起的腦脊液鼻漏有著更為復(fù)雜的問題。漏口缺損形態(tài)不規(guī)則、鞍區(qū)大量瘢痕組織及腫瘤浸潤、多部位滲漏的可能，以及廣泛的顱底破壞，都是導(dǎo)致腦脊液鼻漏修復(fù)失敗率較高的一些因素[17]。本文3例均有鞍底及蝶竇受侵犯，均采用經(jīng)鼻蝶入路神經(jīng)內(nèi)鏡下部分腫瘤切除+腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。蝶竇腫瘤及瘢痕組織的切除可提供良好的修補(bǔ)平面，促進(jìn)帶蒂黏膜瓣的生長及與骨面的貼合。與此同時(shí)，腫瘤部分切除可能會提高腫瘤對多巴胺受體激動劑治療的敏感性，降低泌乳素水平，而不會發(fā)生進(jìn)一步的滲漏[11，18]。但需特別注意的是，腫瘤切除僅限于蝶竇、篩竇、鞍內(nèi)腫瘤及部分鞍旁腫瘤，對于解剖復(fù)雜區(qū)域的腫瘤，則予以保留，以免造成不必要的神經(jīng)及血管損傷。目前的觀點(diǎn)是，除非需要緊急減壓（突然視力喪失）、出血、藥物不耐受或耐藥，否則泌乳素瘤的首選治療是使用多巴胺受體激動劑[3，10]。

綜上所述，腦脊液鼻漏不僅是侵襲性泌乳素瘤手術(shù)的潛在并發(fā)癥，也是藥物保守治療的潛在并發(fā)癥。盡管罕見，但應(yīng)提高警惕，密切隨訪。一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，我們建議應(yīng)盡快手術(shù)修復(fù)，以防止其他并發(fā)癥，并允許繼續(xù)溴隱亭等藥物治療。