黎佳幸，黃蘭，林昊天，劉景洋

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧 530011）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）也稱為過敏性鼻炎，是機(jī)體暴露于變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1]。本病近年來在我國人口中發(fā)病率達(dá)4%～38%[2]，對(duì)患者的生活質(zhì)量、學(xué)習(xí)狀態(tài)、工作效率等造成了巨大的影響。該病屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇，首見于《素問·脈解篇》。穴位埋線療法是起源于20世紀(jì)50年代的異體組織療法，后來歷經(jīng)發(fā)展，演變成將羊腸線或醫(yī)用高分子生物降解材料埋入穴位后，對(duì)穴位形成一種溫和且長效的刺激療法，該法具有治療周期長、療效確切、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穴位埋線具有調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控神經(jīng)中樞，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增強(qiáng)免疫功能等作用[3-4]。

現(xiàn)代研究表明，穴位埋線療法具有調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡、降低IgE、抑制炎性介質(zhì)釋放、減少炎性細(xì)胞浸潤等作用，其臨床治療AR療效突出。現(xiàn)就穴位埋線治療AR的臨床運(yùn)用概況及作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，對(duì)其研究的整體進(jìn)展進(jìn)行探討，并為今后研究提出思考。

1 臨床療效評(píng)價(jià)研究

穴位埋線療法治療AR療效明顯，眾多臨床工作者對(duì)其療效進(jìn)行了臨床觀察，以明確其治療作用。張瀅等[5]將90例AR患者隨機(jī)分為對(duì)照組（針灸治療）45例和觀察組（對(duì)照組基礎(chǔ)上加穴位埋線治療）45例，結(jié)果顯示，觀察組患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分與鼻眼結(jié)膜相關(guān)生活質(zhì)量（RQLQ）評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），且在年復(fù)發(fā)率上，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。陳繼忠等[6]將120例AR患者隨機(jī)分為治療組（穴位埋線法治療）和對(duì)照組（孟魯司特鈉片治療），治療后治療組和對(duì)照組總有效率分別為91.7%和75.0%，且在治療12周后，治療組鼻癥狀總積分表（TNSS）評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），表明穴位埋線療法比常規(guī)西醫(yī)療法能更有效地改善AR患者的癥狀。其中，杜艷等[7]觀察應(yīng)用培土生金法穴位埋線治療AR的中、遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)中、遠(yuǎn)期有效率分別為68.75%、90.63%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。劉歡興等[8]將62例AR患者按門診就診順序分為治療組（穴位埋線組）32例和對(duì)照組（曲安奈德鼻噴劑）30例，經(jīng)4周治療后發(fā)現(xiàn)2組患者臨床總有效率分別為93.75%和96.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)發(fā)率分別為15.63%和43.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明在AR發(fā)作期，穴位埋線療法的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組。

2 作用機(jī)制研究

2.1 調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞平衡機(jī)制

AR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制有Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡、Th1/Th2/Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）免疫失衡。Th1細(xì)胞因子主要由白細(xì)胞介素（interleukin，IL）12刺激初始T細(xì)胞分化生成，主要分泌IL-2、γ干擾素（interferonγ，IFN-γ）因子、腫瘤壞死因子β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等[9]。Th2細(xì)胞因子主要由IL-4刺激初始T細(xì)胞分化生成，Th2細(xì)胞通過分泌生成IL-4、IL-10、IL-13等類Th2細(xì)胞因子，作用于B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞等炎性細(xì)胞，從而引起炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。隨著研究的不斷深入，現(xiàn)有學(xué)者認(rèn)為Th1/Th2/Th17和Treg細(xì)胞模式與AR發(fā)病密切相關(guān)。其中，Th17細(xì)胞主要由IL-6及轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorbeta，TGF-β）所驅(qū)動(dòng)誘發(fā)，其通過執(zhí)行細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞等介導(dǎo)中性粒細(xì)胞興奮過程，從而引發(fā)AR組織的炎性反應(yīng)。而Treg細(xì)胞由TGF-β和IL-2的刺激初始T細(xì)胞分化生成，主要分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子抑制各炎性細(xì)胞的遷移分化并抑制過敏原特異性IgE的產(chǎn)生從而發(fā)揮免疫抑制作用。其主要通過直接影響其他Th1、Th2細(xì)胞的相關(guān)因子，間接導(dǎo)致AR的發(fā)生與推動(dòng)AR的病情發(fā)展[9，11]。研究[12]表明，與健康組對(duì)比，AR患者外周血中Treg細(xì)胞明顯下降，其主要分泌因子IL-10、TGF-β1水平降低。

陳晴等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可通過下調(diào)血清IL-4、IL-10、IgE水平和上調(diào)血清IFN-γ水平來調(diào)節(jié)Th1與Th2平衡，從而降低AR大鼠的免疫應(yīng)答效應(yīng)。劉敏[14]觀察到AR模型SD大鼠血清IgE、鼻黏膜P物質(zhì)（substance P，SP）、IL-4、IL-17、TGF-β1表達(dá)明顯升高，鼻黏膜INF-γ表達(dá)降低，說明AR大鼠重要的病理改變之一為鼻黏膜Th1/Th2，Treg/Th17免疫失衡。經(jīng)穴位埋線后AR大鼠血清IgE含量降低，鼻黏膜中的IL-4、IL-17、TGF-β1含量降低，鼻黏膜INF-γ含量升高，在一定程度上緩解了AR炎癥反應(yīng)的進(jìn)程，從而調(diào)節(jié)促進(jìn)了AR大鼠鼻黏膜Thl/Th2，Treg/Th17免疫平衡。劉敏等[15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，穴位埋線能降低AR大鼠鼻黏膜中的TGF-β1、IL-17含量，進(jìn)而調(diào)節(jié)改善AR大鼠鼻黏膜免疫微環(huán)境。徐崟等[16]將80例AR患者隨機(jī)分為治療組（穴位埋線組）和對(duì)照組（西藥組），治療后治療組和對(duì)照組總有效率分別為90.0%和70.0%，且治療組血清IL-4含量低于對(duì)照組，IFN-γ含量高于對(duì)照組（P＜0.05），提示穴位埋線可有效調(diào)節(jié)AR患者血清IL-4、IFN-γ水平。劉敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可降低AR大鼠鼻黏膜中IL-4的含量，升高IFN-γ的含量，從而緩解減輕大鼠AR的癥狀。

2.2 降低IgE水平

AR屬于IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，在致敏、激發(fā)和效應(yīng)3個(gè)階段中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)體不斷接觸致敏原后，引起免疫細(xì)胞產(chǎn)生的特異性IgE抗體與鼻黏膜淺層和表面細(xì)胞（主要是肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞）定位的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合并再次產(chǎn)生交聯(lián)，繼而激發(fā)細(xì)胞膜發(fā)生生化反應(yīng)，釋放組胺、胰蛋白酶等多種生物活性介質(zhì)，并作用于效應(yīng)組織和器官，產(chǎn)生毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加等一系列病理生理改變，最終引發(fā)局部或全身過敏反應(yīng)[18]。

魏毅[19]在以“鼻敏點(diǎn)”為主埋線治療過敏性鼻炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，穴位埋線組與藥物組比較，穴位埋線組血清IgE水平下降更為明顯，且降低血清神經(jīng)肽SP、顯效率高于藥物組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明穴位埋線可顯著調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。譚克平等[20]對(duì)穴位埋線治療AR生存質(zhì)量的影響進(jìn)行研究，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)穴位埋線組近、遠(yuǎn)期療效均優(yōu)于西藥組（P＜0.05），但在降低血清總IgE表達(dá)上，2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。謝小霞[21]通過穴位埋線治療AR的臨床療效觀察中發(fā)現(xiàn)，穴位埋線組與藥物組比較，血清IgE、IL-4水平較治療前下降，癥狀較治療前改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 減少鼻黏膜炎性浸潤

嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）與變態(tài)反應(yīng)性疾病有著緊密的聯(lián)系，AR患者體內(nèi)EOS能分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-5因子，從而活化EOS使其在體內(nèi)維持較長的時(shí)間，鼻黏膜持續(xù)處于大量EOS浸潤狀態(tài)[22]。肥大細(xì)胞（mast cell，MC）受到過敏原刺激后，釋放出組胺、前列腺素、白三烯和類胰蛋白酶等多種炎性介質(zhì)，從而引發(fā)鼻黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、腺體分泌增加等一系列病理變化[11]，且活化的肥大細(xì)胞還能分泌大量的IL-4、IL-6等免疫因子[22]。有研究[23]表明，AR患者的鼻腔分泌物中EOS的陽性率和分布程度明顯高于正常人和非AR患者。

李昕蓉等[24]對(duì)AR大鼠迎香穴穴位埋線后發(fā)現(xiàn)，鼻黏膜少量上皮脫落，腺體輕度增生，炎性反應(yīng)明顯減輕。楊莎莎等[25]觀察到AR動(dòng)物模型組的鼻黏膜纖毛倒伏、脫落，可見大量嗜酸性粒細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞浸潤，經(jīng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)穴位埋線組第3周AR大鼠炎性反應(yīng)明顯減輕，亦觀察到雖然肥大細(xì)胞脫顆粒率比模型組下降，但經(jīng)過3周穴位埋線治療后，均未達(dá)到正常組的數(shù)值，且在治療第3周時(shí)并未見明顯下降，提示在埋線治療第2周至第3周時(shí)對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒率抑制不佳。這或許與AR患者的最輕持續(xù)性炎癥反應(yīng)（minimal persistent inflammation，MPI）相關(guān)。MPI是指當(dāng)AR患者無可避免地處于接觸低劑量變態(tài)原時(shí)，雖并未誘發(fā)典型的臨床癥狀，僅存在有輕微或無臨床反應(yīng)，但鼻腔黏膜依然存在變應(yīng)性炎癥，其標(biāo)志為鼻黏膜EOS的浸潤和鼻黏膜上皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附因子1（intercellular adhesion molecules，ICAM-1）的表達(dá)[26]。李昕蓉等[27]通過對(duì)處于MPI狀態(tài)的AR大鼠迎香穴穴位埋線后，觀察到EOS和ICAM-1的表達(dá)明顯下降，且EOS接近正常值，但I(xiàn)CAM-1依然處于低水平狀態(tài)。

2.4 降低炎性神經(jīng)肽

鼻部神經(jīng)源性炎癥是指由鼻黏膜感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽及其介質(zhì)所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。目前，依據(jù)功能不同，將鼻黏膜內(nèi)的神經(jīng)肽分為4類，即感覺神經(jīng)肽，如SP、神經(jīng)激肽A（neurokinin A，NKA）、神經(jīng)激肽B（neurokinin B，NKB）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）；擬副交感神經(jīng)肽，如血管活性腸肽；擬交感神經(jīng)肽，如神經(jīng)肽Y；炎性神經(jīng)肽，如緩激肽等。其中，具有促炎作用的感覺神經(jīng)肽主要是SP、CGRP及NKA。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)鼻超敏反應(yīng)時(shí)，鼻黏膜上皮受到炎性細(xì)胞釋放的細(xì)胞毒物質(zhì)的損害，并通過一系列的軸索反射，使感覺神經(jīng)末梢釋放SP、NKA、CGRP，最終誘導(dǎo)平滑肌收縮，杯狀細(xì)胞黏液分泌和毛細(xì)血管血漿滲出等病理改變[28-29]。李昕蓉等[24]通過對(duì)AR動(dòng)物模型迎香穴穴位埋線后，發(fā)現(xiàn)SP、CGRP、NKA的表達(dá)減少，由此推測(cè)穴位埋線改善了AR動(dòng)物模型的神經(jīng)源性炎癥及其引發(fā)的組織水腫、血管擴(kuò)張、腺體增生等病理改變。

2.5 抑制Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）和核因子κB蛋白（nuclear factor-κB，NF-κB）表達(dá)

AR的發(fā)病機(jī)制之一與TLRs介導(dǎo)的信號(hào)通路密切相關(guān)。研究[30]表明，AR患者的鼻腔上皮細(xì)胞中存在表達(dá)豐富的TLRs（TLR3、TLR7、TLR9），其持續(xù)過度分泌的促炎細(xì)胞因子和趨化因子會(huì)不斷誘發(fā)炎癥反應(yīng)。NF-κB為TLRs的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，NF-κB以常見的亞基p65/p50的異二聚體，調(diào)控相關(guān)的因子并激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄過程，增高NF-κB活性，大量促炎細(xì)胞因子被過度釋放出來，最終引發(fā)炎癥反應(yīng)[31]。楊莎莎等[25]采用穴位埋線（迎香穴、曲池穴、足三里）治療AR大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，隨著穴位埋線治療周期的延長，肥大細(xì)胞膜表面TLR2、TLR4表達(dá)、胞內(nèi)NF-κB p65表達(dá)呈周期性的下降。并從神經(jīng)免疫聯(lián)動(dòng)機(jī)制研究得出，SP與TLR2、TLR4表達(dá)、胞內(nèi)NF-κBp65表達(dá)呈一致性周期性的下降，說明穴位埋線治療AR可能是通過抑制肥大細(xì)胞的活化脫顆粒，從而控制AR的變態(tài)反應(yīng)。

3 結(jié)局與展望

穴位埋線療法治療AR具有良好的臨床療效，遠(yuǎn)期效應(yīng)顯著，安全性高，復(fù)發(fā)率低。其主要作用機(jī)制為通過調(diào)節(jié)/改善機(jī)體的免疫-神經(jīng)功能，進(jìn)而減少AR患者炎癥因子的表達(dá)，減輕鼻黏膜的炎性浸潤，從而使機(jī)體皮膚黏膜屏障功能恢復(fù)平衡，緩解AR的臨床反應(yīng)/癥狀，并對(duì)機(jī)體進(jìn)行雙向的良性調(diào)節(jié)，扶正兼驅(qū)邪，盡量消除機(jī)體的高致敏狀態(tài)。

目前，中醫(yī)認(rèn)為穴位埋線療法通過協(xié)調(diào)陰陽及平衡臟腑，具有通經(jīng)活絡(luò)、平調(diào)氣血、補(bǔ)虛瀉實(shí)及扶正驅(qū)邪等作用[32]，結(jié)合穴位處方相應(yīng)的功用來闡述，僅從“以線代針”的角度未能闡明線體在治療疾病過程中的作用；而在西醫(yī)方面，多從神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多系統(tǒng)，通過選取與疾病相關(guān)的指標(biāo)來研究穴位埋線過程中疾病的病理生理變化，而該變化可能是由于穴位特應(yīng)性引起的，也可能是線體在機(jī)體引發(fā)的一系列改變。但在穴位埋線療法治療AR的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究中亦存在不足：（1）穴位埋線療法治療AR在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下進(jìn)行辨證論治，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)研究其作用機(jī)制，但是在研究過程中，缺乏對(duì)AR的辨證施治及統(tǒng)一的穴位埋線療法診療方案和操作規(guī)范，比如穴位埋線的療程，埋線的層次、時(shí)間等具體的量化標(biāo)準(zhǔn)，臨床觀察指標(biāo)等方面?，F(xiàn)有學(xué)者指出，根據(jù)線體不同的有效刺激效應(yīng)周期、顯效時(shí)間調(diào)整埋線周期[33]。（2）穴位埋線療法在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上仍然存在不足且研究尚少，比如在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中主要是與AR的一線用藥進(jìn)行對(duì)照分析，與普通針刺、假針刺療法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少；在同樣的療程下，普通針刺穴位刺激與羊腸線吸收的長期穴位刺激是否存在一定的差異等，其中，具體機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。由此，需將實(shí)驗(yàn)研究與臨床觀察相結(jié)合，不斷完善中醫(yī)辨證論治體系及穴位埋線療法的診療和操作規(guī)范。

另外，世界衛(wèi)生組織在AR及其對(duì)哮喘的影響中提出：AR患者癥狀消失或仍有輕微癥狀時(shí)應(yīng)繼續(xù)治療[34]。為減輕AR患者的復(fù)發(fā)率，在其處于最輕持續(xù)性炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)進(jìn)行穴位埋線療法具有一定的必要性，但具體的臨床實(shí)施和實(shí)驗(yàn)研究尚需廣大學(xué)者不斷深入地探討。隨著對(duì)AR發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，仍需綜合其發(fā)病機(jī)制以明確穴位埋線治療AR的網(wǎng)絡(luò)式作用機(jī)制，為臨床治療提供強(qiáng)有力的科學(xué)根據(jù)，促進(jìn)中醫(yī)藥早日實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和真實(shí)世界轉(zhuǎn)化。