鮑棟鋼，江玉峰，王勝煌

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（CSFP）是指行冠脈造影時(shí)心外膜大冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)明顯的狹窄或阻塞，但出現(xiàn)對(duì)比劑充盈緩慢的一種現(xiàn)象。該現(xiàn)象最早由Tambe等[1]于1972年發(fā)現(xiàn)并提出，至今為止，其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。目前認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、微血管栓塞、粥樣硬化等多種病理機(jī)制共同參與了CSFP的發(fā)生發(fā)展。除了少數(shù)研究對(duì)CSFP患者心肌細(xì)胞進(jìn)行活檢外[2]，大多采用血液中指標(biāo)的異常來(lái)反推其可能的發(fā)病機(jī)制，部分異常指標(biāo)也被發(fā)現(xiàn)在該病的預(yù)測(cè)方面具有良好的敏感性和特異性。本文對(duì)近些年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)與CSFP相關(guān)的血清標(biāo)志物進(jìn)行分析，為進(jìn)一步探索CSFP的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)提供參考。

1 內(nèi)皮功能指標(biāo)

1.1 內(nèi)皮素1（ET-1）和一氧化氮（NO）血管舒縮功能受到內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)。ET-1作為最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，可作用于小阻力血管，引起微血管持續(xù)性收縮。NO通過(guò)促進(jìn)蛋白酶磷酸化，發(fā)揮擴(kuò)血管作用。CSFP患者存在ET-1水平升高及NO水平下降。朱娜等[3]采用多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)檢測(cè)了CSFP患者在應(yīng)激狀態(tài)下上述指標(biāo)的變化，結(jié)果表明當(dāng)患者處于壓力狀態(tài)時(shí)，ET-1和NO的失衡更加明顯。目前，以ET-1和NO濃度為靶點(diǎn)的治療方案也取得了一定的療效[4]。

1.2 同型半胱氨酸（Hcy）Hcy是一種含硫的非必需氨基酸，可以通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。研究顯示Hcy的升高與各種血管疾病密切相關(guān)[5]。Demirci等[6]研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者血清中Hcy水平明顯高于正常人，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Hcy通過(guò)抑制人不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）水解酶的活性，導(dǎo)致ADMA水平升高；而ADMA作為NO合酶的抑制因子，會(huì)進(jìn)一步減少NO的合成，加重內(nèi)皮功能的失衡。此外，Hcy還可以通過(guò)增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速NO失活，以及直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞等[7]，影響冠脈血管的舒縮功能，從而加重血管痙攣，引起慢血流現(xiàn)象。Li等[8]對(duì)CSFP患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平患者的心絞痛發(fā)作頻率和再次住院率顯著增加。因此，Hcy水平預(yù)測(cè)CSFP患者的預(yù)后具有一定可行性，但需要更大樣本量的隨訪研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

1.3 adropin蛋白 adropin蛋白是由76個(gè)氨基酸組成的多肽，在冠狀動(dòng)脈等器官組織處均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)adropin蛋白通過(guò)上調(diào)NO合酶的表達(dá)，促進(jìn)NO合成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化[9]。Zhao等[10]檢測(cè)CSFP患者的血清adropin蛋白，發(fā)現(xiàn)其水平明顯降低，且與校正的TIMI血流分級(jí)（CTFC）呈負(fù)相關(guān)。adropin蛋白作為新發(fā)現(xiàn)的與血管病變密切相關(guān)的血清標(biāo)志物，隨著其機(jī)制研究的不斷深入，將為進(jìn)一步研究CSFP的發(fā)病機(jī)制提供幫助。其水平與CTFC相關(guān)也提示了血清adropin蛋白可能是一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，為預(yù)測(cè)CSFP提供有價(jià)值的信息，但其臨床價(jià)值仍需更多的研究支持。

2 血細(xì)胞及凝血功能指標(biāo)

2.1 血細(xì)胞計(jì)數(shù) 有研究者觀察到CSFP患者血細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)分布的異常，從而推測(cè)上述變化引起血流動(dòng)力學(xué)特性的改變可能導(dǎo)致CSFP的發(fā)生。Ghaffari等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、血小板分布寬度（PDW）和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）等指標(biāo)均高于對(duì)照組。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，RDW和PDW具有良好地預(yù)測(cè)CSFP的特異性和敏感性。有研究者認(rèn)為，CSFP患者RDW的增加是由于全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，干擾了正常造血功能引起的一種繼發(fā)現(xiàn)象。然而有研究表明，即使在調(diào)整了炎癥標(biāo)志物及其他危險(xiǎn)因素后，RDW仍是CSFP發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示RDW的增高可能通過(guò)其他途徑導(dǎo)致CSFP的發(fā)生[12]。但并不是所有研究均證實(shí)RDW與CSFP的相關(guān)性，其他血細(xì)胞指標(biāo)如紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白[13]、紅細(xì)胞壓積[14]等與CSFP的相關(guān)性也存在爭(zhēng)議。由于CSFP臨床相對(duì)少見(jiàn)，上述研究的樣本量均偏少，且外周循環(huán)血液的成分指標(biāo)受到全身多種因素的影響，無(wú)法精準(zhǔn)體現(xiàn)CSFP患者局部冠脈循環(huán)的水平。上述多種因素作用下，可能導(dǎo)致各項(xiàng)研究結(jié)果間較差的一致性。

2.2 血小板 血小板在一系列血栓形成疾病中發(fā)揮著重要作用。近些年的研究顯示，PDW、平均血小板體積（MPV）是反映血小板活化的重要指標(biāo)。Cetin等[15]研究顯示，CSFP患者的MPV和PDW均高于對(duì)照組，PDW用于CSFP的預(yù)測(cè)時(shí)也具有較好的敏感性和特異性。部分學(xué)者認(rèn)為CSFP患者的炎癥反應(yīng)激活了內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，使血小板消耗增多，不斷刺激骨髓造血，產(chǎn)生更多體積更大的新生血小板，使得MPV、PDW等指標(biāo)升高。這些新生血小板具有更強(qiáng)的活性，能產(chǎn)生更多的血栓素A2（TXA2）、5羥色胺（5-HT）等活性物質(zhì)，引起微小血管的收縮和栓塞[16]。目前尚未明確血小板活性的改變是否是CSFP的病因。

2.3 凝血系統(tǒng) 凝血系統(tǒng)的激活在血栓形成中發(fā)揮著重要的作用。Türkmen等[16]發(fā)現(xiàn)CSFP患者的凝血因子FXI、FXII活性明顯升高。?？鞓?lè)[17]在此基礎(chǔ)上對(duì)CSFP患者進(jìn)行了更全面的凝血因子檢測(cè)，得出的結(jié)論與Türkmen等一致。FXI作為凝血途徑中重要的一環(huán)，其活性的增高顯著增加了患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。FXII作為內(nèi)源性凝血途徑的啟動(dòng)因子，參與了凝血過(guò)程的起始、纖維蛋白的溶解、補(bǔ)體的激活等過(guò)程。相關(guān)研究還顯示FXII因子可以引起血管炎性改變，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，加重動(dòng)脈粥樣硬化病變。因此，F(xiàn)XII、FXI可能在CSFP的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者普遍存在D二聚體水平升高，且與CTFC呈正相關(guān)[18]。D二聚體是纖維蛋白的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平的增高反應(yīng)體內(nèi)高血栓負(fù)荷狀態(tài)。這進(jìn)一步提示血栓的形成可能與CSFP密切相關(guān)，也為臨床針對(duì)CSFP患者采用抗凝治療提供了更多的證據(jù)支持。

3 動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)

CSFP患者行普通造影時(shí)未見(jiàn)大血管存在明顯的狹窄性病變，然而有學(xué)者通過(guò)血管內(nèi)超聲技術(shù)，發(fā)現(xiàn)CSFP患者存在彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化及粥樣硬化的表現(xiàn)，只是這些微小病變并不會(huì)導(dǎo)致造影術(shù)中血管的不規(guī)則顯影[19]，由此提出動(dòng)脈粥樣硬化同樣參與了CSFP的發(fā)病過(guò)程。近些年發(fā)現(xiàn)的與粥樣硬化相關(guān)的標(biāo)志物也被證實(shí)與CSFP相關(guān)。

3.1 Salusin- Salusins是新近發(fā)現(xiàn)的一種與血壓相關(guān)的生物活性肽，由salusin-與salusin-兩種活性單體組成。研究發(fā)現(xiàn)，Salusin-在血管粥樣硬化組織中表達(dá)豐富，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加速泡沫細(xì)胞的形成，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖等作用[20]。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)，CSFP患者的Salusin-水平顯著升高，且與CTFC獨(dú)立相關(guān)。Akyuz等[22]發(fā)現(xiàn)Salusin-與CSFP顯著相關(guān)，是主要的預(yù)測(cè)因子之一。結(jié)合salusin-的作用機(jī)制，粥樣硬化與CSFP的相關(guān)性得到了進(jìn)一步的證據(jù)支持。以salusin-為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)也為后續(xù)探索CSFP的治療策略提供了新的思路。

3.2 血清堿性磷酸酶（ALP）ALP作為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，通過(guò)焦磷酸途徑誘導(dǎo)血管鈣化，損害血管完整性并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者普遍存在ALP水平升高，且與CTFC呈正相關(guān)，這提示ALP水平的升高導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化可能參與了CSFP的病理生理過(guò)程。然而，血清ALP水平升高也可能是CSFP的病理產(chǎn)物，兩者的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

4 炎癥指標(biāo)

炎癥在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。研究顯示，以CRP為代表的炎癥標(biāo)志物在CSFP患者中明顯升高，白介素-6、黏附分子、內(nèi)脂素、堿性磷酸酶等炎癥相關(guān)指標(biāo)也被證實(shí)與CSFP的發(fā)病密切相關(guān)。近些年來(lái)一些新型炎癥指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)也具有較好地預(yù)測(cè)CSFP的敏感性和特異性。

Canpolat等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者單核細(xì)胞/HDL-C比值（MHR）明顯升高，在冠脈造影前用于CSFP的預(yù)測(cè)具有良好的敏感性和特異性。MHR值是單核細(xì)胞/HDL-C的比值，其中單核細(xì)胞可以分泌炎性因子，而HDL-C則對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中膽固醇的流向，抑制單核細(xì)胞中促炎性因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。研究炎癥標(biāo)志物與CSFP的關(guān)系可以為該病的發(fā)病機(jī)制提供線索，但目前涉及的研究大多采用外周血指標(biāo)進(jìn)行兩者關(guān)系的探索，而外周血指標(biāo)只能反映全身的炎癥水平，受到多個(gè)系統(tǒng)的影響，很難對(duì)CSFP患者的心臟局部水平做出精準(zhǔn)評(píng)估，且CSFP與炎癥標(biāo)志物之間的因果關(guān)系也需要進(jìn)一步探究。

5 結(jié)語(yǔ)

有關(guān)CSFP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但可以肯定的是CSFP的發(fā)生是由多種機(jī)制共同參與的。目前普遍認(rèn)為內(nèi)皮功能損傷繼發(fā)的微循環(huán)功能障礙是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)等機(jī)制共同參與了CSFP的發(fā)病也獲得了較多的研究支持。然而循環(huán)血中的部分指標(biāo)如RDW、紅細(xì)胞壓積（Hct）等與CSFP的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，其中外周血受到的全身系統(tǒng)的多因素干擾很可能是導(dǎo)致上述差異的主要因素之一。而凝血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)如MPV、PDW的異常，究竟是CSFP發(fā)病機(jī)制中的一環(huán)，還是該病的一種特異性表現(xiàn)，仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。近些年以MHR為例的炎癥指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)在CSFP的預(yù)測(cè)方面具有一定潛力，但要將這些指標(biāo)應(yīng)用于臨床尚需相關(guān)基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，這些標(biāo)志物也為CSFP的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。將來(lái)仍需開(kāi)展多中心，大樣本的臨床研究來(lái)明確其發(fā)病機(jī)制，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。