謝 暢 綜述，周建中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

目前，糖尿病是威脅人類(lèi)健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球糖尿病患病率成人為9.3%[1]，且糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病人群的2倍[2]。有研究表明，因心血管疾病導(dǎo)致的2型糖尿病患者死亡占其潛在死因的50.0%以上[3]。有研究表明，強(qiáng)化降糖與常規(guī)治療在降低心血管事件方面無(wú)顯著差異，表明嚴(yán)格的降糖并不能使患者獲得顯著的心血管獲益[4]。自發(fā)現(xiàn)羅格列酮會(huì)增加糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)后[5]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)要求，所有新降糖藥必須完善心血管結(jié)局研究(CVOTs)，表明降糖藥的心血管風(fēng)險(xiǎn)深受關(guān)注。鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥物。SGLT主要包括2種亞型，即SGLT1和SGLT2。其中SGLT2幾乎全部位于腎臟近端小管上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)重吸收從腎小球中濾過(guò)的葡萄糖[6]；SGLT2抑制劑通過(guò)減少原尿中葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平。該藥由于其獨(dú)特的降糖機(jī)制，同時(shí)，還具有降壓、減體重、降低尿蛋白及尿酸水平等作用而備受關(guān)注。已有多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)2型糖尿病患者合并已確診心血管疾病或多種危險(xiǎn)因素人群的心、腎結(jié)局有益，更使其成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[7-9]?，F(xiàn)將SGLT2抑制劑心血管獲益的相關(guān)文獻(xiàn)、對(duì)相關(guān)臨床試驗(yàn)的心血管獲益證據(jù)及其作用機(jī)制綜述如下。

1 SGLT2抑制劑的心血管獲益臨床證據(jù)

最早關(guān)于SGLT2抑制劑的CVOTs是于2015年發(fā)布、評(píng)估恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究[7]。此研究納入了7 020例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管不良事件(MACE)，包括非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和心血管死亡。有研究表明，恩格列凈組患者較安慰劑組降低了主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.86]。其結(jié)果顯示，恩格列凈顯著降低了患者35.0%的心力衰竭(心衰)住院率(HR=0.65)。NEAL等[8]評(píng)估了卡格列凈的CVOTs，結(jié)果顯示，卡格列凈組患者較安慰劑組更能減少發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.86)，降低患者心衰住院率(HR=0.67)。達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI 58研究[9]是目前SGLT2抑制劑最大的CVOTs，共納入17 160例患者，包含10 186例無(wú)心血管疾病者。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈沒(méi)有降低MACE風(fēng)險(xiǎn)的作用，但確證其顯著降低了心衰患者住院率及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.83)。納入人群基礎(chǔ)疾病的差異可能是導(dǎo)致其結(jié)果與上述2項(xiàng)研究結(jié)論不同的原因。納入以上3項(xiàng)研究的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑減少了11.0%的主要MACE，此效應(yīng)主要表現(xiàn)在合并心血管疾病患者中；SGLT2抑制劑降低了30.0%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，且此效應(yīng)與患者是否合并心血管疾病無(wú)關(guān)[10]。有學(xué)者分別對(duì)超過(guò)30、40萬(wàn)的2型糖尿病患者進(jìn)行了真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑使心衰住院相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了39.0%、36.0%[11-12]。

2019年發(fā)布的DAPA-HF研究[13]是達(dá)格列凈針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低性心衰的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，共納入4 744例射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者(合并或不合并2型糖尿病)，主要結(jié)局事件為心血管死亡或心衰惡化(因心衰住院或就診)。結(jié)果顯示，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上無(wú)論是否患2型糖尿病，達(dá)格列凈均降低了26.0%的主要結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.74)。基于多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果對(duì)SGLT2抑制劑心血管獲益的支持，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南中增添了推薦，應(yīng)考慮對(duì)2型糖尿病患者、有心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者使用SGLT2抑制劑，以預(yù)防和延緩心衰，降低心衰患者住院率[14]。

最新發(fā)布的VERTIS-CV研究為評(píng)估埃格列凈對(duì)2型糖尿病心血管結(jié)局影響的大型臨床研究，共納入8 246例2型糖尿病患者，終點(diǎn)事件也是MACE，最新發(fā)布的初步結(jié)果顯示，埃格列凈組患者M(jìn)ACE與安慰劑組比較，并未表現(xiàn)出顯著差異(HR=0.97)，次要復(fù)合終點(diǎn)(心血管住院或死亡、心衰)總體發(fā)生率也接近，但與安慰劑組比較，其降低30.0%的心衰患者住院風(fēng)險(xiǎn)(HR= 0.7，95%可信區(qū)間：0.54～0.90)。結(jié)局顯示主要為MACE可能并非SGLT2抑制劑的類(lèi)效應(yīng)，但埃格列凈仍表現(xiàn)出其降低心衰住院率的效果[15]。

2 心血管獲益原因

2.1改善心血管疾病危險(xiǎn)因素

2.1.1降低血糖 SGLT2抑制劑具有不同于其他降糖藥物的作用機(jī)制。生理狀態(tài)下腎小球每天濾過(guò)180 g葡萄糖，這些葡萄糖經(jīng)腎小管時(shí)幾乎被完全重吸收，其中90%以上經(jīng)由SGLT2實(shí)現(xiàn)[6]。SGLT2抑制劑選擇性抑制SGLT2，減少尿糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，最終實(shí)現(xiàn)降低血糖的作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，使用SGLT2抑制劑后每天可從尿液中排除葡萄糖60～120 g[16-19]。由于該機(jī)制，SGLT2抑制劑可產(chǎn)生獨(dú)立于胰島素外的降糖效果。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑可使糖化血紅蛋白降低0.6%～1.0%[20]。

2.1.2降壓 高血壓是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑能使2型糖尿病患者收縮壓及舒張壓分別降低2.46、1.46 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[21]。這種降壓作用主要來(lái)源于其利鈉及滲透性利尿作用[22]，還涉及體重減輕、動(dòng)脈順應(yīng)性提高等機(jī)制[23-24]。

2.1.3減體重 有研究表明，SGLT2抑制劑可減輕2型糖尿病患者體重2～3 kg[20]。SGLT2抑制劑減輕體重的機(jī)制可能與增加尿糖排泄使熱量流失、減少脂肪、滲透性利尿致體液流失等有關(guān)[20，23-25]。有研究表明，恩格列凈與小鼠腹部脂肪堆積顯現(xiàn)出劑量依賴負(fù)相關(guān)，其機(jī)制與編碼SGLT的基因Slc5a1、Slc5a2表達(dá)上調(diào)有關(guān)[26]。另有研究表明，卡格列凈通過(guò)激活小鼠肝臟腺苷酸活化蛋白激酶，磷酸化乙酰輔酶A羧化酶，減少脂質(zhì)生成并促進(jìn)其分解[27]。GIACCARI[28]提出了一種猜想，其作用機(jī)制可能為SGLT2抑制劑在不影響胰島素水平的情況下降低血糖，刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列反饋機(jī)制，包括胰高血糖素分泌增多，糖異生增強(qiáng)，更多的游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥?lèi)以供給全身組織利用，從而減體重。但該設(shè)想缺乏證據(jù)支持。

2.1.4減少蛋白尿，改善腎功能 尿蛋白與腎功能密切相關(guān)，同時(shí)，與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)綜合了3項(xiàng)CVOTs的meta分析表明，SGLT2抑制劑可使腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低45.0%[10]。有研究表明，恩格列凈可降低小鼠尿蛋白肌酐比值[29]。另一項(xiàng)納入了51項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑具有顯著降低T2DM患者尿蛋白的作用[30]。其機(jī)制是糖尿病狀態(tài)下腎小管表面SGLT表達(dá)增強(qiáng)，從而增加氯化鈉和葡萄糖重吸收，使到達(dá)致密斑的氯化鈉水平降低，通過(guò)管球反饋，擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎血流量增加，繼而產(chǎn)生高濾過(guò)狀態(tài)，損害腎小球；應(yīng)用SGLT2抑制劑后通過(guò)抑制上述機(jī)制恢復(fù)腎小球血流動(dòng)力學(xué)，改善腎功能[31]。

2.1.5降低血尿酸 血尿酸水平與2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32]。一項(xiàng)納入62項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共34 941例患者的meta分析結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑能顯著降低血尿酸水平(加權(quán)均數(shù)差=-37.73 μmol/L)[33]。其機(jī)制目前尚不明了，結(jié)合部分研究結(jié)果猜想可能與尿中葡萄糖增加促進(jìn)了尿酸排泄從而降低血尿酸水平有關(guān)[34]。

2.2SGLT2抑制劑對(duì)心臟的直接影響機(jī)制

2.2.1改善心室負(fù)荷 良好的心泵功能需心室前后負(fù)荷穩(wěn)態(tài)支持。SGLT2抑制劑可減少原尿中鈉離子(Na+)和葡萄糖重吸收，通過(guò)滲透作用產(chǎn)生利尿、排水作用[35]，從而降低心室前負(fù)荷。值得探討的是，傳統(tǒng)利尿劑并未觀察到心血管結(jié)局獲益，可能由于降低血容量可能會(huì)加重組織灌注不足。而相對(duì)于血容量減少，SGLT2抑制劑更多的是減少了組織間液量，在不影響灌注情況下降低前負(fù)荷[35]。除先前描述的降低血壓外，SGLT2抑制劑還通過(guò)改善動(dòng)脈硬化從而降低后負(fù)荷。CHERNEY等[36]研究表明，恩格列凈可降低脈搏波速度。LEE等[37]發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能改善2型糖尿病小鼠動(dòng)脈僵硬度、內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌功能障礙。毫無(wú)疑問(wèn)，改善心臟前后負(fù)荷會(huì)產(chǎn)生顯著的心血管獲益。尤其對(duì)心衰患者的管理產(chǎn)生了積極影響，甚至可能打破現(xiàn)有的心衰治療格局。

2.2.2改善心臟代謝 通過(guò)調(diào)整心臟能量供給和提高底物效率改善心臟能量代謝可能是SGLT2抑制劑獲得心血管獲益的又一機(jī)制[38-39]。在2型糖尿病和(或)心衰情況下心肌細(xì)胞過(guò)度依賴脂肪酸供能，脂肪酸代謝需更多的氧參與，其過(guò)程會(huì)產(chǎn)生更多自由基，中間代謝產(chǎn)物可能具有脂毒性，損害肌漿網(wǎng)鈣攝取功能致心肌舒張功能障礙[39-40]。有研究表明，以酮體作為底物的代謝方式能使射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者獲益[41]。SGLT2抑制劑可通過(guò)多種途徑增加酮體β羥丁酸[40，42]，有學(xué)者假設(shè)，β羥丁酸可能成為心臟的一種替代能量來(lái)源，其供能可改善心功能，提高機(jī)械效率[43]。酮體供能對(duì)心臟的益處仍需進(jìn)一步明確，但很可能在SGLT2抑制劑的心血管獲益中發(fā)揮了積極作用。

2.2.3抑制心肌細(xì)胞Na+/氫離子(H+)交換 心衰狀態(tài)下心肌細(xì)胞內(nèi)Na+代償性增加，通過(guò)Na+/鈣離子(Ca2+)交換器的Ca2+內(nèi)流增加肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣水平，從而改善心衰[44]。然而，細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+升高也會(huì)導(dǎo)致心肌收縮功能減弱，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈通過(guò)抑制離體兔和大鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)Na+/H+交換器1(NHE1)，降低細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+，同時(shí)，增加線粒體Ca2+濃度，從而改善心肌收縮功能[46]。在其他SGLT2抑制劑的研究中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)[47]。鑒于心肌細(xì)胞中無(wú)SGLT2表達(dá)，故SGLT2抑制劑對(duì)NHE1的具體作用機(jī)制仍不明了。一項(xiàng)新的研究表明，SGLT2抑制劑可能通過(guò)抑制NHE1改善細(xì)胞脂肪毒性損傷，并減少二磷酸腺苷刺激的血小板活化，從而發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、抑制血栓形成等作用[48]。抑制NHE1可能是SGLT2抑制劑實(shí)現(xiàn)心血管獲益的另一種機(jī)制，但目前的研究未能完全揭示其具體作用方法，仍需進(jìn)一步研究以明確。

2.2.4減少心肌纖維化 心衰的終末階段改變是心肌纖維化，機(jī)制是心肌成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積致心臟結(jié)構(gòu)重塑[49]。有研究表明，恩格列凈能顯著改善糖尿病小鼠心肌纖維化[50]。具體機(jī)制可能為SGLT2抑制劑活化M2巨噬細(xì)胞，抑制心肌成纖維細(xì)胞分化，從而抑制膠原纖維合成，最終表現(xiàn)出減少心肌纖維化作用。另有研究表明，SGLT2抑制劑減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化，并減少細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑[51]。心肌纖維化是當(dāng)前非常棘手的問(wèn)題，如SGLT2抑制劑的抗心肌纖維化作用能得到進(jìn)一步證實(shí)，那么將會(huì)對(duì)許多心血管疾病的治療具有巨大作用。

3 小 結(jié)

SGLT2抑制劑作為一種新型的不同于傳統(tǒng)的降糖藥，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，其降糖療效已被許多的研究肯定。而且SGLT2抑制劑在合并心血管疾病或高危因素的2型糖尿病患者中的獲益也被諸多大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，甚至在無(wú)心血管疾病高危因素的患者中依然能降低心衰住院率。其獨(dú)特的心血管獲益機(jī)制可能包括降低危險(xiǎn)因素(血壓、體重、蛋白尿、尿酸等)，改善心臟前后負(fù)荷，調(diào)整心臟代謝，抑制Na+/H+交換，抗心肌纖維化等。但也有部分機(jī)制仍未得到公認(rèn)，需進(jìn)一步驗(yàn)證。當(dāng)然可能還有更多未被明確的機(jī)制等待被發(fā)現(xiàn)。在未來(lái)，憑借其獨(dú)特的心血管獲益，SGLT2抑制劑可能不僅是內(nèi)分泌醫(yī)師手中的武器，更會(huì)成為心血管醫(yī)師的法寶。尤其是在心衰治療領(lǐng)域所展現(xiàn)出的效應(yīng)，甚至可能打破如今的心衰治療模式。如今達(dá)格列凈的心衰適應(yīng)證已被FDA批準(zhǔn)，意味著其將成為治療心衰的又一強(qiáng)大助力。