文饒 吳義坤 楊超 陳偉 龔茂迪 宋賞 裴軍 徐述雄，

作者單位：563003 遵義 1遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院；550002 貴陽 2貴州省人民醫(yī)院泌尿外科

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種惡性程度較高的惡性腫瘤，占尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）的9.3%～29.9%[1]。UTUC發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者就診時已有肌層浸潤，預(yù)后較差，其中pT2/pT3期患者的 5年特異性生存率＜50%，pT4期＜10%[2]。UTUC進(jìn)行術(shù)前病理分期較困難，因此歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）按危險度將UTUC分為低危和高危，其中含有以下其中一項則判定為高危：存在腎積水、腫瘤直徑＞2 cm、細(xì)胞學(xué)提示高級別腫瘤、輸尿管鏡活檢提示高級別腫瘤、腫瘤為多發(fā)、既往曾因高級別膀胱癌行膀胱全切術(shù)、存在多種組織學(xué)類型等。對于高危UTUC患者，EAU和《上尿路尿路上皮癌診斷與治療中國專家共識》均推薦根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）+膀胱袖狀切除；低危患者則選擇保留腎臟的節(jié)段輸尿管切除術(shù)（kidney sparing surgery，KSS）[1-2]。雖然手術(shù)是高危UTUC患者治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但單純手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險高[3]，對此EAU推薦術(shù)后行輔助化療，但其他類型的輔助治療尚缺少高等級證據(jù)支持[2]。目前RNU或KSS術(shù)后患者的輔助治療并未形成統(tǒng)一認(rèn)識。既往回顧性研究證實術(shù)后輔助化療可為患者帶來生存獲益，但缺少前瞻性研究支持，且沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，生存獲益的確切性有待進(jìn)一步驗證[4-5]。近年來隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，化療藥物臨床試驗逐漸完善以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效性的初步展露，UTUC術(shù)后輔助治療也有了新進(jìn)展，本文就UTUC術(shù)后輔助放療、化療及免疫治療方面的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 UTUC術(shù)后輔助放療

放療能否在UTUC術(shù)后患者中發(fā)揮有益性作用尚存在爭議。大多數(shù)研究認(rèn)為，放療并不能提高患者生存率，反而會增加全身不良反應(yīng)[1，6]。然而，也有研究認(rèn)為輔助放療對晚期UTUC患者的局部復(fù)發(fā)和膀胱復(fù)發(fā)控制有益[7-8]。KIM等[9]對多中心包含222例pT3bN0-x期UTUC術(shù)后患者的臨床資料進(jìn)行分析，其中39例（17.6%）患者接受三維適形放療，每次2.0 Gy，每周5次，中位劑量為46.0 Gy，中位隨訪34.4個月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未放療組相比，輔助放療可顯著降低pT3b期UTUC術(shù)后患者5年無局部復(fù)發(fā)生存率（83.9%vs54.2%，P=0.001），5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（72.1%vs48.1%，P=0.032）和5年癌癥特異性生存率（76.4%vs55.5%，P=0.038）。KONDO等[10]對1例75歲的pT3N2期術(shù)后即出現(xiàn)髂總淋巴結(jié)和主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的UTUC患者進(jìn)行了鞏固性放療和補(bǔ)救性放療，患者確診4年后未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)。但該研究僅為個案報道，其有效性仍需證實。然而，一項回顧性研究對198例行RNU的pT3N0M0期UTUC患者進(jìn)行分析，其中40例（20.2%）患者行術(shù)后體外放療，中位劑量為50.4 Gy（范圍：23.4～64.8 Gy），結(jié)果發(fā)現(xiàn)未放療組與放療組的中位總生存期分別為29.0個月、29.6個月，兩組在2年總生存率、無復(fù)發(fā)生存率和無轉(zhuǎn)移生存率方面并無明顯差異；但對同步放化療（基于鉑類）、單獨(dú)放療和未接受輔助治療患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)同步放化療可明顯提高患者的2年總生存率（91.0%vs49.5%vs70.0%，P=0.032）[11]。JANG等[12]也發(fā)現(xiàn)同步放化療可改善T3/4期或（和）淋巴結(jié)陽性的UTUC患者預(yù)后。由此可見，盡管單獨(dú)放療對UTUC術(shù)后患者生存率的影響還需進(jìn)一步研究，但晚期患者化療聯(lián)合放療能提高生存率。

放療的副作用來源于對鄰近組織器官的損害、骨髓抑制以及難以耐受的消化道反應(yīng)，這也限制了放療作用。有研究發(fā)現(xiàn)對UC患者行近距離放療，可以減輕全身反應(yīng)，且已在前列腺癌中廣泛應(yīng)用[13-14]。此外，韓雪冰等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，在局部晚期（T3/4期）UC患者術(shù)中將125I放射性粒子植入瘤床并聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GC）方案化療后，與對照組（手術(shù)+GC方案）相比，其5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和5年總生存率均明顯提高（6.15%vs41.3%；53.8%vs36.5%）；同時125I放射性粒子植入聯(lián)合手術(shù)和化療治療的患者疼痛減輕，全身放療反應(yīng)明顯減小，生活質(zhì)量得以改善。提示近距離放療與傳統(tǒng)放療相比可減輕放療副作用，并增加患者耐受性及提高總生存率，是值得進(jìn)一步研究的方向?？傊暖熡幸嫘缘难芯磕壳皟H見于T3/4期的局部晚期UTUC患者，而低危UTUC患者不推薦接受放療。

2 UTUC術(shù)后輔助化療

目前關(guān)于UTUC術(shù)后輔助化療療效也存在爭議。有研究認(rèn)為UTUC術(shù)后化療并不能改善患者生存率[17-18]，但是更多的研究認(rèn)為UTUC接受化療能讓患者生存受益，尤其是根治性手術(shù)后輔助化療較單獨(dú)化療更讓患者受益[4-5，19]。EAU在2020年的指南中也推薦高危UTUC患者術(shù)后行系統(tǒng)化療，可有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，提高無病生存期[2]。目前UTUC術(shù)后化療方式主要為系統(tǒng)化療和膀胱灌注化療。

2.1 系統(tǒng)化療

UTUC系統(tǒng)化療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常見的一線化療方案是GC方案和甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案，二線化療常使用紫杉醇類、異環(huán)磷酰胺等藥物。有研究認(rèn)為順鉑更適合用于晚期UTUC，但順鉑腎毒性強(qiáng)，對腎功能要求高，一般要求腎小球濾過率≥60 mL/min[20]，因此腎功能低下患者常用卡鉑替代。但是值得注意的是，UTUC患者行RNU術(shù)后腎功能往往降低，而鉑類藥物因其腎毒性，使得50%～80%的患者不適合采用鉑類輔助化療[21]。SEISEN等[4]回顧性分析398例在RNU術(shù)后接受化療和637例單獨(dú)接受化療的轉(zhuǎn)移性UTUC患者的生存情況，結(jié)果顯示，RNU聯(lián)合化療患者的3年總生存率明顯高于單純化療患者（16.2%vs6.4%，P＜0.001），Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)RNU聯(lián)合化療與生存率獲益有相關(guān)性（HR=0.70，P＜0.001）。這項研究支持了RNU聯(lián)合化療較單獨(dú)化療更令患者生存受益的觀點(diǎn)。同樣LEOW等[22]對2020年2月之前的UTUC患者進(jìn)行Meta分析，也發(fā)現(xiàn)RNU術(shù)后輔助化療對總生存期有益。這些研究證實了UTUC患者術(shù)后輔助化療可以改善患者預(yù)后。

既往研究表明存在高危因素和伴局部淋巴結(jié)陽性的晚期UTUC患者術(shù)后行系統(tǒng)化療總生存率和無病生存率延長，生活質(zhì)量得以改善，但缺少前瞻性研究支持。近期BIRTLE等[19]公布了一項在多個國家進(jìn)行的Ⅲ期、平行、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗結(jié)果。該研究在2012年6月19日至2017年11月8日期間，從57個開放研究點(diǎn)中招募了261例行RNU的UTUC患者（化療組132例，對照組129例），病理分期為pT2-T4 Nany M0期或pTany N1-3 M0期，其中化療組患者術(shù)后90 d開始行4個周期化療，化療方案采用吉西他濱（1000 mg/m2）聯(lián)合順鉑（70 mg/m2）或卡鉑，中位隨訪30.3個月（IQR：18.0～47.5個月），結(jié)果顯示化療組和對照組的3年無病生存率分別為71%和46%，輔助化療可顯著改善患者無病生存率（HR=0.45，P=0.0001）。該研究證實了吉西他濱聯(lián)合鉑類化療可顯著提高局部晚期UTUC患者的術(shù)后無病生存率，且化療不良事件與常規(guī)可耐受的化療報道一致。該研究補(bǔ)充了以往UTUC術(shù)后化療前瞻性研究數(shù)據(jù)，證實化療對UTUC患者的有益性，進(jìn)一步驗證了前期回顧性研究結(jié)論。目前，越來越多高等級證據(jù)支持對高危UTUC患者術(shù)后行輔助化療，并收入UC指南用以指導(dǎo)臨床化療應(yīng)用[2]。

關(guān)于化療方案，目前基于鉑類化療被認(rèn)為是高危UTUC提高生存率的有效輔助治療，也是EAU推薦的治療方式，但只有大約10%的患者能長期緩解，且在臨床實踐中，多達(dá)2/3的UTUC患者因各種原因不宜采用順鉑治療[21，23]。此外，化療所帶來的嚴(yán)重毒副反應(yīng)不可忽略，但是對于化療產(chǎn)生的急性毒性效應(yīng)尚沒有有效方案避免。因此，術(shù)后化療是一把雙刃劍，需要臨床醫(yī)師根據(jù)實際情況選擇適合患者的最佳治療方案，并不斷探索開發(fā)更有效并低毒的藥物。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展為鉑類不適用者帶來了新的希望[24]，未來值得期待。

2.2 膀胱灌注化療

UTUC患者最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式是沿輸尿管轉(zhuǎn)移至膀胱，發(fā)生率高達(dá)22%～47%[2，25]，因此膀胱灌注化療有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，在UTUC患者術(shù)后早期行膀胱灌注化療能有效延緩膀胱轉(zhuǎn)移[26]，特別是KSS術(shù)后。有研究認(rèn)為UTUC患者術(shù)后予20～40 mg絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）或1～2 g吉西他濱單次預(yù)防性膀胱灌注化療可減緩術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)[27]。一項包含532例UTUC患者的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)膀胱灌注化療可以預(yù)防RNU術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)，且在術(shù)后48 h內(nèi)單次灌注吡柔比星是最有效方案，其次是在術(shù)后12周開始MMC和阿糖胞苷（Ara-C）維持治療[28]。HUANG等[26]按膀胱灌注化療情況將270例接受RNU的UTUC患者分為多次灌注組（99例）、單次灌注組（130例）和未灌注組（41例），其中灌注用藥為表柔比星（30～50 mg/次，125例）、吡柔比星（30～50 mg/次，89例）或MMC（20～40 mg/次，15例），結(jié)果顯示，270例患者中有63例（23.3%）出現(xiàn)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)，與未灌注組相比，多次灌注和單次灌注組的復(fù)發(fā)患者明顯減少（13.1%vs25.4%vs41.5%），且多次和單次灌注是pT2-4期和高級別UTUC患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的保護(hù)因素；亞組分析還發(fā)現(xiàn)不同藥物灌注方案膀胱無復(fù)發(fā)率和總生存率也無顯著差異，但是與單次灌注組相比，多次灌注組膀胱無復(fù)發(fā)生存率更低。目前對于膀胱灌注化療，EAU認(rèn)為應(yīng)在術(shù)后立即灌注[2]。理論上，由于手術(shù)操作后腫瘤細(xì)胞植入或殘留，術(shù)后立即灌注最佳，但由于RNU術(shù)后早期存在滲漏風(fēng)險，故仍存爭議。此外，雖然多次和單次灌注都觀察到了延緩膀胱復(fù)發(fā)的有益性，但是對單次還是多次膀胱灌注目前并沒有統(tǒng)一認(rèn)識。

3 UTUC術(shù)后輔助免疫治療

非肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)尿道切除術(shù)后常用卡介苗膀胱灌注輔助治療[29]，以防復(fù)發(fā)和進(jìn)展。目前針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的系統(tǒng)性免疫療法也成為研究的新熱點(diǎn)，免疫治療在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌治療中已取得較好療效[30-31]，但UTUC免疫治療仍處于早期研究階段。在UC中，免疫治療主要針對一線化療失敗的局部晚期且不可切除的患者[32]，RNU術(shù)后患者常伴有腎功能受損，免疫抑制劑在UTUC術(shù)后輔助治療中有重要意義，但目前缺少術(shù)后免疫治療研究相關(guān)報道。免疫治療目前主要研究的靶點(diǎn)是免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）。至今已有2種針對PD-1的單克隆抗體（帕博利珠單抗和納武利尤單抗）和3種針對PD-L1的單克隆抗體（阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗）獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，作為對鉑類治療失敗二線臨床治療，其中阿替利珠單抗和帕博利珠單抗，甚至作為不適合鉑類患者的一線替代治療方案[32-33]。

3.1 PD-1/PD-L1

PD-L1是防止自身免疫細(xì)胞攻擊的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，通過與免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-1相互作用而發(fā)揮作用。因此，PD-1/PD-L1途徑具有免疫抑制作用，可幫助腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體的自身免疫監(jiān)視[34-35]。研究表明，一線化療失敗的UTUC患者接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療能改善預(yù)后，減緩腫瘤復(fù)發(fā)。VUKY等[36]報道370例PD-L1表達(dá)陽性的UTUC患者每3周靜脈注射一次帕博利珠單抗200 mg，持續(xù)長達(dá)24個月后，有33例（8.9%）完全緩解、73例（19.7%）部分緩解和32例（8.6%）患者在完成治療后得到持續(xù)緩解。另有研究發(fā)現(xiàn)，鉑類聯(lián)合阿替利珠單抗作為一線治療方案可延長轉(zhuǎn)移性UC患者的無進(jìn)展生存期，且聯(lián)合用藥的安全性與單獨(dú)使用鉑類藥物的一致[37]。阿替利珠單抗雖然在腎功能受損患者中也表現(xiàn)出了很好的耐受性[38]，但對于晚期患者而言由于腎功能受損加上手術(shù)對腎功能的影響，鉑類藥物的使用本身受到限制，因此聯(lián)合用藥在晚期患者特別是RNU術(shù)后患者的使用還需要進(jìn)一步研究證實。此外，近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，首個國產(chǎn)PD-1單抗替雷利珠單抗在局部晚期PD-L1表達(dá)陽性UC患者的二線治療中也凸顯出了優(yōu)勢[39]。該研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗組患者治療后第2個月和第4個月的健康相關(guān)生命質(zhì)量評分優(yōu)于化療單藥組[39]。一項針對鉑類治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1表達(dá)陽性UC患者的Ⅱ期臨床實驗評估了替雷利珠單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在104例可評價療效的患者中，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.1個月和9.8個月，確定的客觀緩解率為24%，包括10例完全緩解和15例部分緩解；在25例應(yīng)答者中，68%（17/25）患者持續(xù)有應(yīng)答[40]。初步的有效性及耐受性，以及當(dāng)前研究顯示的持久抗腫瘤活性，提示替雷利珠單抗在UTUC患者中的應(yīng)用值得深入研究。雖然PD-1/PD-L1免疫抑制劑在一線化療失敗和局部晚期患者身上表現(xiàn)出有效性，但是也只適用于PD-1/PD-L1的表達(dá)陽性患者，且藥物的安全性有很大的挑戰(zhàn)，如在一組接受阿替利珠單抗中有37例（10%）患者出現(xiàn)了需特別關(guān)注的與治療相關(guān)的3級或4級不良事件，甚至有1例患者因急性呼吸窘迫綜合征導(dǎo)致了與治療相關(guān)死亡[41]。

3.2 CTLA-4

CTLA-4是一種表達(dá)于活化T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的抑制性受體，能與CD28競爭性結(jié)合抗原細(xì)胞上的B7-1和B7-2分子，從而影響T細(xì)胞的活化，降低腫瘤的免疫原性，使得腫瘤細(xì)胞逃脫免疫清除[42]。在局部晚期UC中CTLA-4抑制劑更強(qiáng)調(diào)與抗PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥。有研究發(fā)現(xiàn)伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗擴(kuò)大了藥物反應(yīng)，并產(chǎn)生了更好的療效[43-44]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，以及對腫瘤免疫檢查點(diǎn)的深入研究，各免疫檢查點(diǎn)間的聯(lián)合用藥可能效果更佳。

4 小結(jié)

綜上所述，手術(shù)仍是UTUC患者尤其是局部晚期患者主要的治療方案，關(guān)于UTUC患者的術(shù)后輔助治療，臨床研究證實基于鉑類輔助化療能改善患者預(yù)后，但是化療所致的嚴(yán)重毒副反應(yīng)不可忽略，仍需不斷探索開發(fā)更有效且低毒的藥物。放療在UTUC患者術(shù)后輔助治療中的作用目前尚存在爭議，但隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，放療的作用仍是是值得研究的方向。近年來，免疫治療展現(xiàn)良好的應(yīng)用前景，免疫檢查點(diǎn)抑制劑腎毒性小，對UTUC術(shù)后患者有優(yōu)勢，也為不宜鉑類化療的患者帶來了福音，尤其多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合效用值得期待。