王梓萌 向作林

作者單位：200120 上海 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤放射治療科

肝臟是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要靶器官，其中40%～50%的成人原發(fā)癌中會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，最常見的是結(jié)直腸癌起源[1]。轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段是手術(shù)，但由于就診時(shí)疾病已處于晚期或因年齡及內(nèi)科基礎(chǔ)疾病等因素往往失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，因此局部治療（如射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞化療和無水酒精注射等）常成為手術(shù)的替代治療手段[2]。在傳統(tǒng)放療年代，受技術(shù)等原因限制，放療較少用于肝癌治療。近幾十年來，隨著三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（imageguided radiation therapy，IGRT）和立體定向放射（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等技術(shù)的出現(xiàn)，放療在肝癌治療中的應(yīng)用不斷增加[3]。其中，SBRT技術(shù)不僅可以在腫瘤靶區(qū)內(nèi)進(jìn)行高劑量精準(zhǔn)放療，還能使靶區(qū)周邊劑量迅速跌落，從而有效降低危及器官所受輻射，因此已被廣泛應(yīng)用于各類實(shí)體瘤的治療[4]。已有文獻(xiàn)報(bào)道SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的有效性和可行性[5-7]，但有關(guān)SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的研究較少。本研究回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤放射治療科收治的43例采用SBRT治療的肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，探討SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年12月至2020年5月同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤放射治療科收治的43例肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴肝臟病灶經(jīng)病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移瘤，未經(jīng)病理診斷的患者通過CT、MRI或PET/CT等影像學(xué)檢查證實(shí)；⑵無嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心力衰竭晚期、腦卒中等；⑶肝臟病灶未接受任何方式的放療；⑷肝功能不超過正常值上限3倍（谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均不超過120 U/L）；⑸臨床隨訪資料完整；⑹卡氏評(píng)分（karnofsky performance score，KPS）≥70分；⑺年齡＞18歲。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情且簽署知情同意書。

1.2 放射治療方法

所有患者均取仰臥位，真空袋固定。采用4D-CT或呼吸門控技術(shù)進(jìn)行CT模擬定位，圖像掃描層厚為2.5 mm。利用CT等影像學(xué)檢查結(jié)果勾畫腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），外放3～5 mm形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。43例患者共包括58個(gè)病灶接受SBRT（瓦里安公司的Edge直線加速器），總劑量為36～70 Gy，分割次數(shù)為5～10次，1天1次，1周5次，治療計(jì)劃由Eclipes 13.5軟件系統(tǒng)完成，治療相關(guān)參數(shù)見表1。采用6 MeV光束，非均準(zhǔn)模式（flattening filter free，F(xiàn)FF），選用容積調(diào)強(qiáng)或適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)，處方劑量的98%等劑量線覆蓋PTV體積的90%以上，100%等劑量線完全覆蓋GTV。治療前由放射腫瘤醫(yī)師使用錐形束CT核準(zhǔn)肝臟病變位置。

表1 加速器的治療參數(shù)Tab.1 Parameters of accelerator

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)患者肝臟病灶的局部反應(yīng)情況。局部進(jìn)展定義為治療病灶大小增加超過20%，局部控制定義為治療病灶消失、縮小或治療病灶大小增加少于20%。總生存期定義為自接受放療至患者死亡或隨訪截止的時(shí)間，局部控制時(shí)間為自放療開始至治療的病變進(jìn)展或隨訪截止的時(shí)間，無進(jìn)展生存期為自放療開始至疾病進(jìn)展或隨訪截止的時(shí)間。根據(jù)CTCAE 5.0版[9]和RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估與放療相關(guān)的不良反應(yīng)。放療前及放療期間，所有患者接受常規(guī)體格檢查和血液學(xué)檢查，了解病灶變化及不良反應(yīng)情況。治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血液學(xué)檢查以及CT、MRI影像學(xué)檢查等。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)估

放療3～6個(gè)月后，采用EQ-5D-5L生活質(zhì)量量表[11]評(píng)估患者的生活質(zhì)量。EQ-5D-5L包括兩個(gè)部分：⑴EQ-5D健康描述系統(tǒng)，包括5個(gè)維度，即行動(dòng)能力、自我照顧能力、日?；顒?dòng)能力、疼痛或不舒服以及焦慮或抑郁；每個(gè)維度分為5個(gè)水平，即沒有任何困難、輕微困難、中度困難、嚴(yán)重困難、極度困難或不能。根據(jù)中國(guó)人口的TTO（trade-off time）模型換算效用得分，最低分為0分，最高分為1分，得分越高表明患者的生活質(zhì)量越高。⑵EQ視覺模擬量表（EQ-VAS），該量表是一個(gè)具有0～100分刻度的視覺尺，患者在視覺尺上對(duì)自己的健康狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)并打分，得分越高表明患者對(duì)自己的健康狀況越滿意。生活質(zhì)量量表的隨訪方式為電話隨訪。本研究已獲得EQ-5D-5L量表中國(guó)大陸電話版本的授權(quán)許可。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)患者的總生存率、局部控制率、無進(jìn)展生存率，Log-rank檢驗(yàn)分析不同因素與預(yù)后的關(guān)系。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

所有患者均順利完成治療，隨訪截至2020年8月1日，中位隨訪時(shí)間為15.6個(gè)月（范圍：2.0～31.9個(gè)月）。43例患者中，男性24例，女性19例；28例為結(jié)直腸癌原發(fā)。33例患者采用50 Gy/10次的分割模式，中位GTV為3.2 cm3，中位生物等效劑量（biological equal dose，BED）為75 Gy?；颊呋€資料見表2。

表2 43例肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料及其與預(yù)后的關(guān)系Tab.2 Clinical data of 43 patients with liver metastases and its relationship with prognosis

2.2 臨床療效

2.2.1 總生存情況 43例患者的總生存期為2.0～31.9個(gè)月，中位總生存期為26.4個(gè)月，1年、2年總生存率分別為78.0%和55.4%，見圖1。截至隨訪結(jié)束，死亡13例，死因?yàn)槟[瘤進(jìn)展或腫瘤并發(fā)癥。Log-rank分析結(jié)果顯示，KPS評(píng)分90分、80分、70分患者的2年生存率分別為67.1%，35.7%，31.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），見圖 2C；GTV≤3.2 cm3和＞3.2 cm3患者的2年生存率分別為62.8%和46.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024），見圖2E；不同年齡、性別、分期等患者的生存曲線差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖2。

圖1 43例肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者的總生存期曲線Fig.1 Overall survival curve of 43 patients with liver metastases

圖2 基于不同臨床特征的總生存曲線Fig.2 Overall survival curve based on different clinical features

2.2.2 局部控制情況 截至隨訪日，所有患者的局部控制時(shí)間為2.4～40.5個(gè)月，58個(gè)病灶中共有7個(gè)病灶局部進(jìn)展，1年、2年、3年局部控制率分別為86.0%、86.0%、86.0%，見圖3。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同年齡、性別、KPS評(píng)分、分期等患者的局部控制率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見圖4。

圖3 58個(gè)病灶的局部控制情況Fig.3 Local control of 58 lesions

圖4 基于不同臨床特征的局部控制曲線Fig.4 Local control curve based on different clinical features

2.2.3 無進(jìn)展生存情況 截至隨訪日，所有患者的無進(jìn)展生存期為1.0～31.9個(gè)月，共31例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月，1年、2年無進(jìn)展生存率分別為27.6%，5.9%，見圖5。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，T分期為1～2和3～4的患者1年無進(jìn)展生存率分別為53.3%和17.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023）；不同年齡、性別、KPS評(píng)分、分期等患者的無進(jìn)展生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見圖6。

圖5 43例肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者的無進(jìn)展生存曲線Fig.5 Progression-free survival curve of 43 patients with liver metastases

圖6 基于不同臨床特征的無進(jìn)展生存曲線Fig.6 Progression-free survival curve based on different clinical features

2.3 不良反應(yīng)

所有患者均順利完成放療，治療中及治療后均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上的急性和晚期不良反應(yīng)。治療期間共15例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)，包括食欲減退6例、疲勞6例、骨髓抑制3例、肝臟疼痛1例，其中Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)包括食欲減退3例、疲勞和骨髓抑制各1例，以上患者經(jīng)給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.4 生活質(zhì)量

本研究共收集了33份生活質(zhì)量問卷，10例受訪者未完成問卷。EQ-5D健康描述系統(tǒng)的平均效用得分為0.848（標(biāo)準(zhǔn)差=0.277），EQ-VAS平均得分為74.03（標(biāo)準(zhǔn)差=20.096）。EQ-5D-5L量表5個(gè)維度調(diào)查結(jié)果顯示，17例（17/33，51.5%）患者未報(bào)告在這5個(gè)維度中的任何問題；13例患者報(bào)告疼痛/不適問題（13/33，39.4%），9例患者報(bào)告焦慮/抑郁（9/33，27.3%），3例患者報(bào)告自我照顧能力方面問題。見圖7。

圖7 EQ-5D-5L量表5個(gè)維度的分布情況Fig.7 The distribution of 5 levels in EQ-5D-5L questionnaire

3 討論

自1951年瑞典學(xué)者Leksell教授首次提出立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）概念以來，SBRT技術(shù)被不斷探索和應(yīng)用。SBRT是在SRS基礎(chǔ)上引入調(diào)強(qiáng)、容積調(diào)強(qiáng)及圖像引導(dǎo)等新技術(shù)的一類治療技術(shù)，目前已在腦[12]、肝[13]、骨[14]等多個(gè)部位應(yīng)用。SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤相比傳統(tǒng)全肝放療具有劑量高、靶區(qū)小等優(yōu)勢(shì)，在提高局部控制率的同時(shí)還能有效降低放射性肝損傷的發(fā)生率，給肝臟的放射治療帶來新的契機(jī)。目前，射波刀SBRT技術(shù)也被廣泛應(yīng)用于臨床治療，如劉春雷等[15]報(bào)道射波刀治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者3年生存率為72.5%，1年及以上局部控制率為86.2%。潘雪峰等[16]報(bào)道射波刀治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤1年、2年、3年生存率分別為57.8%、25.3%、14.5%，1年局部控制率為58.2%。本研究共納入43例接受SBRT治療的肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者，其中33例患者采用50 Gy/10次的分割模式，1年、2年的總生存率分別為78.0%，55.4%；1年、2年、3年局部控制率分別為86.0%，86.0%，86.0%；1年、2年無進(jìn)展生存率分別為27.6%，5.9%，且不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良發(fā)應(yīng)。IWATA等[17]納入18例使用SBRT治療的肝臟腫瘤患者（包括12例轉(zhuǎn)移性肝癌），采用50～55 Gy/10次的分割模式，1年總生存率和局部控制率分別為94%和86%，同樣未發(fā)現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上不良反應(yīng)。由此可見，SBRT技術(shù)在治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者中具有良好的療效。但是本研究與上述文獻(xiàn)相比，雖然取得了相似的局部控制率，但總生存率較低，考慮這一差異可能是由本研究納入病例均為晚期轉(zhuǎn)移性肝癌患者所致。

EQ-5D-5L量表作為衡量癌癥患者生活質(zhì)量的量表之一，已在全世界廣泛使用，其有效性和可信度已得到驗(yàn)證。然而，對(duì)于接受SBRT治療的肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者生活質(zhì)量的研究仍鮮見報(bào)道。2018年，第一項(xiàng)使用EQ-5D-5L評(píng)估中國(guó)農(nóng)村癌癥幸存者生活質(zhì)量的研究顯示，EQ-5D平均效用得分為0.841（標(biāo)準(zhǔn)差=0.233），EQ-VAS平均得分為70.35（標(biāo)準(zhǔn)差=18.80）[18]。在加拿大的一項(xiàng)癌癥幸存者生活質(zhì)量研究中，EQ-5D效用得分的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.81±0.004[19]。本研究在放療后3～6個(gè)月后，采用EQ-5D-5L量表評(píng)估肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示EQ-5D平均效用得分為0.848（標(biāo)準(zhǔn)差=0.277），EQ-VAS平均得分為74.03（標(biāo)準(zhǔn)差=20.096），整體結(jié)果令人滿意。這些結(jié)果也表明，接受SBRT治療的肝臟轉(zhuǎn)移瘤患者具有較好的生活質(zhì)量。

綜上所述，SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤可以獲得較高的局部控制率且患者生活質(zhì)量良好，是無法手術(shù)或不能使用其他局部治療患者可選的替代方案。但本研究為單中心回顧性研究，且樣本量有限，未來仍需大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)SBRT治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的局部控制情況及遠(yuǎn)期療效。如何選擇合適的病例，從而使患者臨床獲益最大化，也值得深入研究和探討。