繆 雅， 楊玉琳， 朱怡潔， 盛長生， 田景琰

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院a.內分泌代謝病科 上海市內分泌代謝病臨床醫(yī)學中心上海市內分泌代謝病研究所;b.高血壓科 上海市高血壓研究所，上海 200025）

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，1型和2型糖尿病是常見的2種主要類型。一項在2015—2017年進行的大規(guī)模調查顯示[1]，根據美國糖尿病協會（American Diabetes Association,ADA）的診斷標準，中國大陸18歲及以上人群總糖尿病的加權患病率為12.8%；根據世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）的診斷標準，該人群總糖尿病的加權患病率為11.2%。糖尿病是我國嚴峻的公共衛(wèi)生問題，而全球的糖尿病患病情況同樣不容樂觀。據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation,IDF）報道[2]，2019年全球20～79歲成年人糖尿病患病率為9.3%。糖尿病視網膜病變、腎病和神經病變等糖尿病微血管并發(fā)癥常導致各種不良預后。探究影響這些微血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險因素具有重要的臨床意義。在過去幾年中，越來越多的證據表明，血糖變異性與部分糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關[3-4]。

血糖變異性有短期和長期2種。短期血糖變異性涉及血糖在日內或日間的波動，長期血糖變異性則涵蓋數月到數年的波動。短期血糖變異性可以通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring,CGM）評估[5]，而長期血糖變異性主要用糖化血紅蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）或空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）的訪視間變異性衡量[6]。本文將對長期血糖變異性最常見的衡量指標HbA1c變異性作一探討[7]。

評估HbA1c變異性的常見指標

衡量HbA1c變異性的方法很多，選擇合理的指標來評估HbA1c變異性至關重要。較常用的為標準差（standard deviation,SD）、變異系數（coefficient of variation,CV）、獨立于平均值的變異系數（variation independent of mean,VIM）和平均真實變異性（average real variability,ARV）4種方法[8-11]。在不同的研究中，研究者采用的衡量指標常存在差異。

HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥的關系

近年來，HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥的關系已成為研究熱點。針對糖尿病視網膜病變、腎病和神經病變這3種微血管并發(fā)癥，討論近年關于HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥相關性的研究進展。

一、HbA1c變異性與糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變是視覺破壞性糖尿病微血管并發(fā)癥，主要特征為視網膜血管滲漏、炎癥和新生血管形成[12]。糖尿病視網膜病變通常分為非增生型和增生型[13]。

有多位學者研究了HbA1c變異性對1型糖尿病患者糖尿病視網膜病變的影響。在一項納入35 891例1型糖尿病患者的多中心研究中，Hermann等[14]通過Cox回歸分析表明，在校正糖尿病發(fā)病年齡、性別和中位HbA1c后，用CV表示的HbA1c變異性是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。此外，在另一項前瞻性隊列研究中，Virk等[4]把1型糖尿病研究對象限定在青少年（12～20歲），并采用了較早的臨床終點，發(fā)現校正已知風險因素后，SD-HbA1c與早期視網膜病變風險增加顯著相關[優(yōu)勢比（odds ratio，OR）=1.32;95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）:1.00～1.73]。結果顯示，對于1型糖尿病青少年患者來說，較大的HbA1c變異性可預測糖尿病視網膜病變。而Rosa等[15]對1型糖尿病患者（＞17歲）的研究顯示，HbA1c變異性與糖尿病視網膜病變的相關性同樣可延伸到具有多種族背景的人群。

在腎功能不全和心血管事件意大利多中心研究中，Penno等[16]對2型糖尿病患者用SD作為衡量HbA1c變異性的指標，發(fā)現其對糖尿病視網膜病變無影響。之后，Foo等[17]針對亞洲2型糖尿病患者進行了回顧性研究，認為HbA1c變異性與中度糖尿病視網膜病變無關。然而，Takao等[18]使用Cox比例風險模型進行多變量和分層分析后發(fā)現，當2型糖尿病患者平均收縮壓正常[＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]時，促進糖尿病并發(fā)癥的因素相對較少，HbA1c變異性的影響可能更容易體現，對視網膜病變有預測作用。值得注意的是，胡佳琪等[19]在對2型糖尿病患者平均4年的隨訪中發(fā)現，以SD表示的HbA1c變異性是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。未來需要更多研究在2型糖尿病患者中進一步探討其相關性。

二、HbA1c變異性與糖尿病腎病

糖尿病腎病以蛋白尿和腎功能進行性喪失為特點，是終末期腎病的主要原因[20-21]。通常用蛋白尿和估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）作為糖尿病腎病臨床分期的指標[22]。

中位隨訪時間為5.7年的芬蘭糖尿病腎?。‵innDiane）研究[9]通過Cox回歸分析表明，校正平均HbA1c和傳統危險因素后，連續(xù)HbA1c的SD與腎臟疾病的進展獨立相關[風險比（hazard ratio，HR）=1.92，95%CI：1.49～2.47]，因而可以預測1型糖尿病患者腎臟疾病的進展。在另一項中位隨訪時間長達8.1年的前瞻性隊列研究中，Virk等[4]進行多變量分析后發(fā)現，1型糖尿病青少年的SD-HbA1c與蛋白尿（OR=1.81，95%CI：1.04～3.14）、升高尿白蛋白排泄率對數值（OR=1.10，95%CI：1.05～1.15）相關。研究認為，HbA1c的變異較大可預測1型糖尿病青少年患者的早期腎病。

在2型糖尿病中，越來越多的研究集中探討HbA1c變異性與糖尿病腎病的相關性。Lin等[23]對3 220例2型糖尿病患者的數據分析表明，以CV表示的HbA1c年變化與糖尿病腎病密切相關。Yun等[24]對2型糖尿病合并晚期糖尿病視網膜病變患者進行了橫斷面研究，發(fā)現HbA1c變異性與嚴重糖尿病腎病[尿白蛋白肌酐比（urinary albumin creatinine ratio,UACR）≥30 mg/g且eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]有關。值得一提的是，Dorajoo等[25]對2型糖尿病合并正常蛋白尿患者的研究表明，HbA1c-CV是其3年內新發(fā)蛋白尿（微量蛋白尿或大量蛋白尿的復合結果）的獨立預測因子。蛋白尿的預測使得采取措施及時預防和延緩糖尿病腎病成為可能。

三、HbA1c變異性與糖尿病神經病變

糖尿病神經病變根據所累及的神經纖維類別，從亞臨床表現到臨床表現不一[26]。糖尿病神經病變可能會引起疼痛、麻木、腳趾遠端無力等各種癥狀[27]，給患者帶來明顯不適。

在一項1990年至2014年的前瞻性隊列研究中，Virk等[4]對1 706例1型糖尿病青少年的數據進行多變量分析后發(fā)現：SD-HbA1c與心臟自主神經病變顯著相關，但與周圍神經病變無關。在此研究中SD-HbA1c增加1 U，心臟自主神經病變的風險增加了128%。如此顯著的相關性值得更多的研究去探索。然而，Rosa等[15]通過對220例多種族1型糖尿病患者的分析表明，以HbA1c的CV或校正后SD來衡量的長期訪視血糖變異性，與心臟自主神經病變并不獨立相關。對于上述2項研究結果不同的原因，Rosa等[15]給出了解釋，Virk等[4]在研究中評估心臟自主神經病變的方法與其不同，并且納入更多年齡較小、病程較短的患者，因而可能導致結果的差異。有必要采取更大樣本量的研究探討兩者之間的相關性。

近年，針對2型糖尿病患者的研究結果顯示，HbA1c變異性不僅與糖尿病周圍神經病變的存在有關[28]，而且與周圍神經病變的嚴重性密切相關[29]。然而，Cardoso等[30]卻提出，對于2型糖尿病患者，HbA1c變異性主要是新發(fā)周圍神經病變的預測因子，而平均HbA1c水平則主要預測周圍神經病變的惡化。Teliti等[31]對900例2型糖尿病患者的單中心研究，并沒有觀察到HbA1c變異性與周圍神經病變的相關性?？紤]到不同研究中衡量HbA1c變異性的指標有所差異，因此HbA1c變異性與糖尿病周圍神經病變的關系有待進一步研究。

對于2型糖尿病患者的心血管自主神經病變，近年研究表明，HbA1c變異性與心血管自主神經病變及其嚴重程度有關[32]。Yang等[33]對681例2型糖尿病患者的回顧性隊列研究發(fā)現，心血管自主神經病變是HbA1c變異性升高的獨立危險因素。未來需要更多臨床研究去探究兩者之間的影響。

總體而言，多數研究表明HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關。即使在非糖尿病人群中，HbA1c變異性也可能是微血管事件的重要預測因子[34]。同時，HbA1c變異性升高的不良影響并不僅局限于微血管病變，還涉及大血管并發(fā)癥和死亡[35-36]。

HbA1c變異性與微血管并發(fā)癥關聯的確切機制還有待進一步研究去闡明。而且上述大部分為觀察性研究結果，未來需要實施更多干預性研究，來探究降低HbA1c變異性是否有利于降低相應微血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的風險。